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腾讯登录【PNAS】慢性粒细胞白血病新疗法——通过抑制Kindlin-3的产生
| 导读 | 最近，有科学家使用CTLA-4受体作为穿梭物将破坏Kindlin-3的化合物递送到白血病干细胞中。从而开创了一种治疗小鼠慢性粒细胞白血病的新方法。 |
治疗白血病首先选择的是骨髓移植，这样可以从根本上解决白血病。也可以通过化疗等减轻症状但是无法达到根治的目的。
最近，有研究发现如果小鼠中携带缺乏Kindlin-3的白血病干细胞，它们就不会发展为白血病。因此科学家使用CTLA-4受体作为穿梭物将破坏Kindlin-3的化合物递送到白血病干细胞中。从而开创了一种治疗小鼠慢性粒细胞白血病的新方法。
这项研究由德国马丁斯里德马克斯·普朗克生物化学研究所的科学家们最近发表在《美国科学院院报》上，题为“Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches”。
图 文章发表 来源：《PNAS》
白血病通常起源于所谓的白血病干细胞，它存在于骨髓中促进和保护肿瘤的利基中。德国马汀赛德马克斯普朗克生物化学研究所的科学家们发现了一种新的方法，通过将这些细胞从壁龛中清除出来，从而使这些细胞变得脆弱。
由于血细胞的寿命有限，在出血时丢失，或在感染期间耗尽，因此必须不断更换它们。这种供应是由骨髓中所谓的造血干细胞来保证的.这些细胞可以发育成任何类型的血细胞。
在慢性髓系白血病中，造血干细胞通过重组9号和22号染色体进行基因突变。结果，基因构建块融合在一起，否则就不会彼此接触。不正确组装的染色体称为费城染色体，并含有所谓bcr-abl癌基因的构造手册。这导致白血病干细胞自私行为，并以牺牲健康的血液干细胞为代价进行分裂。
没有Kindlin-3就不会得白血病
白血病干细胞创造了一种称为恶性利基的环境，以确保其生存和增殖。为了保持这个促进肿瘤的利基，白血病干细胞使用所谓的整合素来连接到细胞外蛋白支架上，也就是所谓的细胞外基质，以及邻近的细胞。在白血病干细胞中，整合素的活性和功能是由一种叫做Kindlin的细胞内蛋白促进的。
整合素活化蛋白Kindlin-3是Kindlin家族的一员,是一种新型的黏着斑蛋白,为进化上高度保守的FERM结构域的蛋白家族成员。近年来研究表明,Kindlin-3通过与整合素(integrin)β-1,2,3的尾部相互作用,协同Talin蛋白活化整合素,从而在细胞-细胞外基质黏附、细胞-细胞间连接、细胞骨架重构以及整合素介导的双向信号传递中进行调控。除此之外,Kindlin-3还参与造血细胞的分化、成熟。
这项研究的第一作者彼得·克伦恩(Peter Krenn)解释道：“Kindlin-3的异构体只供血细胞使用。如果小鼠体内有缺乏Kindlin-3的白血病干细胞，它们就不会发展成白血病。如果没有Kindlin-3和活性整合素，白血病干细胞就不能附着在自己的利基环境中，从骨髓中释放到血液中。因为它们也不能在其他地方定居，它们仍留在血液中。那里的白血病干细胞缺乏急需的支持，它们通常从利基中得到支持，然后死亡。”
新的治疗方法：Kindlin-3和CTLA-4
这项新发现表明，白血病干细胞在其表面表达一种名为CTLA-4的蛋白质，这种蛋白在健康的血液干细胞中不存在，这一发现使研究人员能够区分白血病干细胞和健康的造血干细胞。
科学家们使用CTLA-4受体作为穿梭器，将一种破坏Kindlin-3的化合物输送到白血病干细胞中。彼得·克莱恩解释说：“CTLA-4只在细胞表面短暂出现，然后迅速被循环回细胞，然后再回到细胞表面。这使我们能够将Kindlin-3降解的siRNA引入细胞，将其与CTLA-4结合的RNA序列连接起来，称为适配体。没有Kindlin-3的白血病干细胞被从骨髓中冲洗出来，白血病从骨髓中消失并耗尽燃料。”
彼得·克莱恩总结道：“在我们目前的研究中，我们开发了一种治疗小鼠慢性粒细胞白血病的新方法。然而，该疗法的原理是普遍有效的。抑制Kindlin-3的产生以及由此导致的整合素功能的丧失使癌细胞无法在促进肿瘤的环境中粘附和定居。我认为这种方法也能防止其他类型的白血病癌细胞沉降，从而使这些疾病变得更可治疗。”
参考资料：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-10-therapeutic-approach-leukemia.html
【2】https://www.pnas.org/content/117/39/24326
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