【PNAS】牛奶和牛肉养活不地道的“邻居”！长期“骚扰”并最终导致大肠患癌！

大肠癌不是突然发生的疾病，它的发生是一个缓慢的过程。在美国，每年就有50000多人死于大肠癌，科学家们一直在努力寻找引发肠道肿瘤生长的确切机制并将注意力集中在肠道内一组紧密的干细胞上，但还是无法确切地解释这些干细胞内的基因突变是如何产生的。

近日，由Harald zur Hausen领导的科学家们在大肠癌患者中发现了感染因子BMMFs——它能引发炎症，间接导致大肠癌。该研究发表于《PNAS》期刊上，题为“Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions”。

牛肉或乳制品的消费与结肠直肠癌的发病率之间可能存在联系。研究人员说:“在我们看来，从欧洲家养牛传染给人类的传染性病原体可能与结肠直肠癌的发展有关。”

与此同时，研究人员能够从乳制品中分离出一百多种不同的药剂。BMMFs可以在人类细胞中繁殖，在那里它们产生一种蛋白质产品：Rep，它们需要繁殖。但是它们如何促进结直肠癌的发展呢?

来自DKFZ的Timo Bund团队的科学家们现在已经用结肠直肠癌和健康肠道的组织样本仔细研究了这个问题。为了检测病原体，研究人员使用了针对Rep蛋白产生的抗体。这使他们能够在16个结直肠癌组织样本中的15个中检测到BMMFs。

研究人员通过分析大肠癌旁组织中BMMFs Rep蛋白，对组织切片进行染色后发现：癌细胞本身并不含有Rep蛋白，而是肿瘤附近的细胞。特别是，抗体检测到Rep蛋白在固有层，肠粘膜下的结缔组织层，特别是在肠隐窝附近。从这些rep阳性细胞中，研究人员还能够分离出BMMF DNA，它与已经从牛奶样本中分离出的病原体密切相关。

图1  BMMFs REP的检测

同时，该研究小组怀疑BMMFs的存在可能会触发肠道组织中的慢性炎症过程。炎症的一种迹象是存在促炎性巨噬细胞。实际上，这些炎性细胞是在肿瘤的附近发现的。有趣的是，Rep蛋白和巨噬细胞标记物CD68的信号几乎是一致的：因此，Rep立即存在于巨噬细胞周围或巨噬细胞中。

接着，研究人员在大肠癌样本中寻找了Rep / CD68联合信号，并将其与来自一组较年轻的无癌对照受试者的大肠组织样本进行了比较。在癌症患者中，肿瘤环境中所有肠道细胞的7.3％为Rep / CD68联合信号阳性。在对照组的肠细胞中，该数字显着降低，仅为1.7％。可见，与无肿瘤个体的肠组织相比，在恶性肠肿瘤附近更容易检测到BMMFs和炎性标志物。

图2 癌旁CRC组织中Rep⁺和CD68⁺细胞

因此，研究人员认为BMMFs是一种间接致癌物，它可能作用于肠道黏膜的分裂细胞达数十年之久。

BMMFs通过诱导慢性炎症导致附近复制细胞中的氧化应激和DNA突变而间接参与癌症的形成。研究人员指出，在症状出现之前的潜伏期中可以采取特定的预防和早期治疗措施检测BMMFs。BMMFs的检测为大肠癌患者的生存、治疗提供便利。

总之，研究表明，BMMFs为间接致癌物，它会触发局部慢性炎症，这种炎症可通过活性氧分子引起突变，继而促进癌症的发展。BMMFs的早期检测可以识别出特别有风险的个体，对结肠直肠癌早筛具有重要意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-pathogens-colorectal-cancer.html

【2】https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118

【3】https://medicalxpress.com/news/2020-04-cells-neighbor-implicated-colorectal-cancer.html