【Nature子刊】猪不易患糖尿病原因：猪胆酸再出圈，HCAs有望成为代谢紊乱的生物标志物，开创糖尿病药物新纪元！

早在2014年，来自瑞士洛桑联邦理工大学的科学家与来自意大利和荷兰的研究人员共同发现：胆汁酸能够激活一个鲜为人知的受体来克服脂肪细胞对胰岛素敏感度的丧失，这种机制或能用于发展一种新型药物来治疗2型糖尿病。本研究成果发表在《the Journal of Clinical Investigation》杂志上，题为“TGR5 reduces macrophage migration through mTOR-induced C/EBPβ differential translation”。

这一发现，为解决2型糖尿病的炎症开辟了一条新的途径。能模拟胆汁酸对巨噬细胞TGR5作用的分子，可以成为新的抗肥胖药物和糖尿病药物。该研究第一作者Alessia Perino说：“当然，我们不想用胆汁酸来治疗糖尿病。我们在寻求能够模拟胆汁酸作用的分子，我们已经发现了一些小分子能够治疗糖尿病了。”

近日，香港浸会大学中医药学院贾伟教授在《Nature Communications 》期刊上发表题为“Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders”的研究文章，该研究发现了猪胆酸与糖尿病之间的关联。

香港浸会大学（HKBU）研究人员进行的一系列研究表明：胆汁酸及其衍生物（统称为HCAs）是2型糖尿病的危险指标。还发现了HCAs在调节血糖水平和预防糖尿病方面的强大功效。

该研究采用5个临床队列，1500+例受试者，验证HCAs有望成为临床代谢性疾病术后恢复或早期预测的生物标志物，以及为糖尿病药物的开发打开了一个窗口。

高浓度的HCAs可保护猪免于糖尿病

贾伟教授    来源：香港浸会大学

《本草纲目》曾记载：使用猪胆汁可治疗“口渴”（今被称为糖尿病）。受此启发，香港浸会大学中医学院贾伟教授带领研究小组对HCAs在葡萄糖稳态和糖尿病预防中的作用进行了一系列研究。

糖尿病的特征在于高血糖水平。研究人员对55位人员，32个小鼠以及12头猪进行了测试，研究发现，猪的空腹血糖水平比人类和小鼠显著降低。由于HCAs在猪胆汁酸中占近80％，而人和小鼠中胆汁酸的比例分别约2％和3％，因此观察到HCAs与血糖水平呈负相关。

结果表明HCAs在维持稳定的葡萄糖水平中的潜在作用，这也解释了猪吃得多、运动量少却很少患上糖尿病的原因。

HCAs与糖尿病和代谢健康相关

为了分析HCAs水平与人类糖尿病发生之间的相关性，研究人员从两项大规模的队列研究中收集了数据，即上海肥胖研究和上海糖尿病研究。研究人员调查了2013年发表的《上海肥胖研究》的1107名参与者的血清胆汁酸谱。

肥胖研究参与者分为是：585名健康瘦人，419名超重肥胖者，103名超重肥胖合并2型糖尿病患者。结果发现超重肥胖者和患有2型糖尿病的肥胖者的血清HCAs水平显着降低，HCAs和BMI、空腹和餐后血糖、胰岛素水平、HOMA-IR呈显著负相关。

在另一项研究中，对上海糖尿病研究的132名参与者的血清胆汁酸进行了调查。

糖尿病研究参与者分为是：26名血糖正常人、30名糖尿病前期患者、35名新发糖尿病患者。

在1998-2001年期间参加研究时，他们代谢指标都是健康的（处于基线状态）。十年后，其中有86人的新陈代谢变得不健康，剩下46人仍保持健康。分析表明，与十年后健康的人相比，那些代谢不健康的人的血清HCAs基线水平明显降低，这说明HCAs的水平是代谢综合征（如糖尿病）的有力预测指标。

HCAs调节动物的血糖水平

通过一系列实验室实验，研究人员进一步研究了HCAs在调节血糖水平中发挥关键作用的机制。在动物模型实验中，研究人员将一组猪肝脏中HCAs的合成抑制了约30％，他们发现其血糖水平与对照组相比增加了30％。然后将HCAs给予猪，结果猪的血糖水平降低。

研究人员进行的另一项实验着眼于HCAs对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的影响。GLP-1是L细胞产生的一种激素，L细胞是一种肠道内分泌细胞，可增强胰岛素分泌并降低血糖。

HCAs降血糖图解

在实验室环境中，将不同种类的胆汁酸（包括HCAs）以不同的浓度水平应用于L细胞。结果表明，与其他类型的胆汁酸相比，高浓度的50微摩尔HCAs在刺激GLP-1分泌方面最有效。研究结果还表明，HCAs通过刺激GLP-1的分泌从而调节胰岛素的产生来调节血糖水平。

HCAs对糖尿病预测和治疗的潜力

“我们的研究提供了HCAs如何调节血糖水平的证据，并且揭示了在细胞水平实现HCAs的机制。HCAs可以被开发为预测的药物和2型糖尿病的新治疗方法。”贾教授说。

“由于肠道菌群可以调节HCAs的代谢，靶向肠道而非胰腺可能是治疗糖尿病的一种新策略。我们将进一步研究如何通过调节肠道细菌来增加糖尿病患者HCAs的分泌水平，”贾教授补充道。

目前，贾伟教授团队已经申请发明专利，并开始系统开发基于猪胆酸结构治疗代谢性疾病的新药产品。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-04-reveals-hyocholic-acids-agents-diabetes.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-021-21744-w

【3】https://medicalxpress.com/news/2021-03-gut-microbiome-glucose.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。