【新进展】首次明确|“路”被堵塞了，“天才病”才会引发认知障碍

双相情感障碍（以下简称“双相”），也称为躁郁症，它既包含躁狂/轻躁狂发作的周期，又包含抑郁发作的周期，患者的状态经常被比喻为坐在情绪的“秋千”或者“跷跷板”上。一些大家耳熟能详的名人，比如海明威、拿破仑、贝多芬、舒曼等，都是双相情感障碍患者。因此，有人将双相冠以“天才病”之称。

但双相绝非天才的专属，普通人群也照样发病。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球双相总体发病率已达到2.4%。随着现代社会的发展，双相发病率呈现出增长态势。其中，部分双相患者还会引起其他影响，比如：记忆力障碍。尽管双相与许多基因有关，每个基因对疾病的贡献很小，但科学家们不知道这些基因最终是如何引起新疾病的。

然而，在一项新的研究中，威斯康星大学（ the University of Wisconsin-Madison）的科学家首次发现，Akt-mTOR机能减退会导致双相情感障碍患者的大脑变化，引发其记忆障碍。该研究发表在《Neuron》，题为“Akt-mTOR hypoactivity in bipolar disorder gives rise to cognitive impairments associated with altered neuronal structure and function”。

Akt是一种蛋白激酶，在细胞存活和凋亡中起重要作用，可以将磷酸分子的标记添加到其他蛋白质中。磷酸分子标记能充当开关，改变其他蛋白质的工作方式，最终影响生命功能。在神经元中，这些功能可以包括细胞之间如何相互发出信号，从而影响思维和情绪。当Akt路径加速时，许多其他蛋白质会得到磷酸标记；当路径减慢或停止时，这些磷酸标记就消失了。

Akt路径位于大脑中对注意力和记忆至关重要的区域，名为Akt-mTOR。当研究人员模拟了人类双相情感障碍的变化--破坏小鼠的路径时，小鼠会出现记忆问题，与关键的大脑连接消失。

研究人员说：“双相患者的Akt通路功能丧失可能是导致认知障碍的原因。我们的想法是，也许我们可以从药理学上以这种途径为目标，帮助缓解双相情感障碍患者的核心症状。”

通过测量组织样本中由Akt控制的蛋白质上的磷酸标记的数量和种类，研究人员可以了解Akt-mTOR路径的整体活性。

研究人员从患有精神分裂症中的无精神病的双相和有精神病的双相的已故捐赠者以及健康捐赠者中获取了脑组织样本。组织样品来自前额皮层，该皮层控制高级功能，受双相和相关精神分裂症的影响。

令人惊讶的是，只有一组患者降低了Akt-mTOR途径的活性：患有精神分裂症的双相男性。

这种减少的Akt通路对大脑有什么影响吗？为了回答这个问题，研究人员将断开的Akt蛋白递送到小鼠的前额皮层，断开的Akt蛋白覆盖了正常的蛋白，粘合了Akt路径。

在行为测试中，Akt路径堵塞的小鼠表现出记忆问题，不再探索熟悉环境的变化。同时，具有较低活性Akt途径的小鼠仍表现出典型的社交行为，表明该途径与其他高级大脑功能无关。

当科学家观察Akt途径减弱的小鼠的大脑记忆时，其神经元与其他神经元（称为树突棘）相互作用的连接已经枯萎。

树突棘就像大脑中信息传播所经过的道路之间的交叉点。研究人员说：“随着交叉路口数量的减少，到达想要去的地方更加困难。”

小鼠中Akt路径的中断似乎复制了人类双相情感障碍的某些方面——记忆问题，较弱的神经元连接——首次明确了该基因与双相情感障碍的影响之间的联系。

然而，双相女性在Akt-mTOR活性方面没有表现出与男性相同的变化，尽管Akt路径与这些疾病之间存在类似的遗传联系。要解开这些差异，理清从基因到疾病的路径，还需要更多的研究。

这里，我们总结几点：

（1）男性双相情感障碍受试者的前额皮层中发生Akt-mTOR信号减少

（2）Akt功能减退会降低前额皮层中的突触结构和功能可塑性

（3）Akt功能减退足以损害前额皮层介导的认知

情绪也会生病，庆幸的是目前有很多方法可以治疗。这些结果为双相经常被忽视的认知障碍（例如记忆力丧失）的研究提供了基础，并加深了人们对大脑生物化学如何影响健康和疾病的认识。愿我们生命的过山车都能平稳前进，用更好的情绪状态体验人生的精彩！     

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-safer-mri-contrast-agent-high-resolution.html

【2】https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00156-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627321001562%3Fshowall%3Dtrue