【Nature】重磅| 纽约大学科学家发现新的肿瘤抑制因子，成为癌症潜在治疗方法

近日，研究人员发现了一种期待已久的酶，它能够通过分解驱动蛋白质来预防癌症。

与发育中的胎儿一样，限制细胞分裂是预防癌症中异常、侵袭性生长的关键，新研究发现，细胞已经进化到使用AMBRA1来抵御它。

该研究发表在《Nature》杂志上，题为“CRL4AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins”。

细胞具有不断分裂的能力，这一过程会不断重复，直到一个受精卵细胞变成一个拥有数万亿个细胞的身体。对于每个分裂，细胞必须遵循某些步骤，其中大多数是由称为细胞周期蛋白质促进的。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项工作揭示了一种叫做AMBRA1的酶标记了关键的细胞周期蛋白，这些细胞周期蛋白可以被分解蛋白质的细胞机器破坏。这项研究发现，在胚胎发育过程中，这种酶对细胞周期蛋白的控制对于细胞的正常生长是必不可少的，它的功能失调会导致致命的细胞过度生长。此外，这项研究进一步表明，现有的药物类别可能在未来能够扭转这种缺陷。

“我们的研究阐明了人类细胞的基本特征，提供了对癌症生物学的见解，并为潜在的治疗方法开辟了新的研究途径，”纽约大学朗格尼健康系生物化学与分子药理学系主任Michele Pagano博士说。

新的肿瘤抑制因子

当前的研究针对三种D型细胞周期蛋白，如果细胞要分裂，它们必须与称为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）连接，特别是CDK4和CDK6。研究发现，AMBRA1作为一种连接酶，将分子标签附着到所有三种D型细胞周期蛋白上，标记它们以备破坏。先前提出的D型细胞周期蛋白被细胞清除的机制，科学界无法复制。因此，帕加诺说，在这项新的研究之前，D型细胞周期蛋白的中央调节器在四分之一个世纪里一直是难以捉摸的。

这项新工作还揭示了AMBRA1在开发中的作用。缺少编码AMBRA1酶的AMBRA1基因的小鼠发育不受控制的致命性组织生长，使发育中的大脑和脊髓变形。研究人员还首次发现，使用CDK4 / 6抑制剂治疗携带无AMBRA1基因胚胎的怀孕小鼠，可以减少这些神经元异常。

在癌症方面，作者分析了患者数据库，得出结论：AMBRA1表达低于正常水平的患者在弥漫性大B细胞淋巴瘤（美国最常见的非霍奇金淋巴瘤）中存活的可能性较小。AMBRA1表达降低的原因可能包括随机改变，这些改变会删除基因或使其编码的指令更难以阅读。

为了确认AMBRA1作为抑癌药的作用，研究人员与宾夕法尼亚大学的研究作者Luca Busino博士合作，监测了弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型中癌细胞的生长。例如，当将人B细胞淋巴瘤细胞移植到小鼠体内时，没有AMBRA1基因的肿瘤的生长速度比带有该基因的肿瘤快三倍。

纽约大学领导的研究着眼于弥漫性大B细胞淋巴瘤时，由斯坦福大学和丹麦癌症协会研究中心领导的另外两项研究在同一期《自然》杂志上发表，研究发现，AMBRA1的缺失或残疾是肺癌的关键因素。

此外，已知D型细胞周期蛋白与CDK4和CDK6组装成可促进正常和异常细胞生长的酶。近年来，抑制CDK4和CDK6的药物已被FDA批准为癌症疗法，但一些患者对药物的反应较弱。为了深入了解这一问题，目前研究小组发现，缺乏AMBRA1的淋巴瘤对CDK4 / 6抑制剂的敏感性较低。当AMBRA1基因缺失时，D型细胞周期蛋白的水平变得足够高，可以与另一种CDK（CDK2）形成复合物，由于其结构，其不能被CDK4 / 6抑制剂灭活。

“这使得AMBRA1成为选择最适合CDK4/6抑制剂治疗的患者的潜在标志物，”第一作者Daniele Simoneschi博士说，他是纽约大学Langone Health生物化学和分子药理学系的高级研究协调员。作为下一步，他说，研究小组计划研究CDK4/6抑制剂和CDK2抑制剂联合应用于AMBRA1水平低的肿瘤以及对AMBRA1不敏感的D型细胞周期蛋白突变的肿瘤的效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-safer-mri-contrast-agent-high-resolution.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41551-021-00687-z

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