【Nature子刊】心“碎”了就无法复原？逆转应激性心脏损伤的SAHA了解一下！

心碎综合征，顾名思义，是在创伤事件（例如，亲人的死亡或家庭分居等）之后的压力和情绪下引发的。通常伴随胸痛，呼吸急促和心跳不规则等症状的一种应激性非缺血性心肌病。它又被称为Takotsubo综合征(TTS)，常见于女性，但在男性中发病率和死亡率较高。

由于TTS的潜在机制尚不清楚。故目前还没有标准的治疗方法。此外，Suberanilohydroxamic acid或SAHA（一种由美国食品和药物管理局批准用于癌症治疗的药物）先前在TTS的临床模型中已被证明可以改善心肺功能。

于是，莫纳什大学的研究人员将研究重点放在SAHA之类的化合物的持续开发上，以改善心脏损伤。2021年4月20日，他们将研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，题为“SAHA attenuates Takotsubo-like myocardial injury by targeting an epigenetic Ac/Dc axis”。这是一项里程碑式的研究，他们首次发现了可以预防和逆转Takotsubo综合征引发的心肺受损的方法。

在西方国家，TTS患者分布明显不均匀，主要发生在更年期之后女性中，最新研究表明，多达8％的患有心脏病的女性被怀疑患有这种疾病。

目前，用于癌症治疗的SAHA已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和澳大利亚治疗商品管理局（TGA）的批准，可以对基因提供保护。这一过程会尤其依赖乙酰化/去乙酰化(Ac/Dc)指数，来调控基因的表达。

在此研究中，研究人员将八周大的同质小鼠分为四组，每组五只。第1组小鼠腹腔注射生理盐水，作为健康对照组。第2组小鼠仅作为SAHA对照组，每三天注射一次腹腔注射（100 mg / kg，用红色箭头表示）。其余各组（第3和第4组）在前5天内每天一次皮下注射异丙肾上腺素（ISO，25 mg / kg）以诱导心肌病（蓝色箭头所示）。其余的ISO损伤小鼠给予SAHA（ISO / SAHA）的治疗。第4组在ISO给药结束后的第二天开始进行SAHA治疗（ISO / SAHA，称为逆转或“ REV”）（图1）。

图1 

他们发现，ISO显著增加了梗死左室中picrosirius-stained 的胶原含量(图1b，组3)。SAHA治疗减弱了ISO诱导的胶原含量(图1b，组4)。由于蛋白积累是TTS的特征，因此研究人员评估了胶原沉积。SAHA治疗通过减少胶原蛋白来减轻ISO诱导的损伤。

定量组织学分析证实，未治疗组和仅SAHA组左室胶原含量约为3%，而ISO诱导损伤组为8%。REV组胶原沉积减少到4%。这些结果表明，SAHA治疗减少了ISO诱导的左室胶原沉积，使得ISO诱导的损伤区域得到了极大的改善。

SAHA可直接调控和逆转的通路包括心脏发育、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌病等。

总之，SAHA治疗不仅可以减缓心脏损伤，而且能逆转对压力对心脏造成的损害。这项临床前研究描述了使用针对心脏基因的心脏保护药物在预防和治疗方面的新标准。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00546-y