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【新研究】慢性疼痛治疗程碑式的发现！没有副作用的新版基因疗法

首页 » 《转》译 2021-06-07 转化医学网赞(2)

导读	最近，一种新版本的CRISPR基因疗法，可暂时抑制Nav1.7基因（一种与感知疼痛有关基因），增加了小鼠对疼痛的耐受性，降低它们对疼痛的敏感度，并在没有造成麻木的情况下提供了数月的疼痛缓解。

对于疼痛，人们数千年来一直在寻求方法解释来源，以及消除痛苦。尽管我们对这一感受背后的机制有了更好的理解，我们依然对很多问题疑惑不解，也继续在寻找更好的镇痛方法。

早在数百年之前，古埃及人用桃金娘科植物的干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛；然后，希腊人用其白杨木树皮/柳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热。1899年，德国拜尔公司的化学家霍夫曼(Hoffmann)成功合成了具有抗炎和解热镇痛作用的乙酞水杨酸— 阿司匹林。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。

2021年3月10日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校在《Science Translational Medicine》杂志上发表了题为“Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice”的研究。这是一种新版本的CRISPR基因疗法，其工作原理是暂时抑制Nav1.7基因（一种与感知疼痛有关基因），增加了小鼠对疼痛的耐受性，降低它们对疼痛的敏感度，并在没有造成麻木的情况下提供了数月的疼痛缓解。

事实上慢性疼痛本身已经是一种高发疾病。据流行病学调查数据，世界范围内慢性疼痛整体的患病率居高不下，日本为17.5%，韩国为37.6%，泰国为19.9%，摩洛哥为21%，德国为24.9%。而在我国，慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以2000万的速度增长。

慢性疼痛发作时，疼痛部位常累及多处且难以缓解，患者多伴有睡眠障碍、抑郁及焦虑情绪等问题。由于严重影响患者的生活质量与身心健康，也有人把慢性疼痛比喻为一种不死的癌症。

目前止痛药物应用是非常广泛，主要是能够减轻各种疼痛，缓解患者恐惧与紧张不安等情绪。最常见的一种止痛药物就是吗啡，其实吗啡的止痛效果是非常好的，吗啡是能够直接作用于人体的神经处，通过各种环节增加人体脑内的抗痛系统的，减轻机体对内外环境刺激的感受性，能够取得非常好的止痛作用，但是长期用药会形成一定的耐药性。吗啡主要是针对癌症晚期的患者。轻微的疼痛不建议要吗啡。

引起慢性疼痛的因素是多方面的，其治疗方式也较为复杂。目前治疗慢性疼痛的主要方法是阿片类药物。但阿片类药物是特殊管理的麻醉精神药品，存在安全性、依从性、药物依赖性以及滥用/成瘾等潜在风险，长期使用阿片类药物可能会导致不良预后。

其实止痛的药物确实非常多，大多数的止痛药物都会有一定的副作用，不建议大量使用，所以大家不可滥用止痛药物。

抑制疼痛基因的CRISPR疗法

传统的CRISPR基因疗法可以通过编辑一个人的基因组来治疗疾病，但永久性改变基因编码的技术不适合用于止疼。因为适度的疼痛信号能提醒患者加以重视，预防机体受到更大的伤害。当患者预期寿命很长时，永久地消除他们的疼痛感知能力不是一件好事。

“你不会想永远失去感知疼痛的能力，”莫雷诺说。“CRISPR基因编辑最大的担忧之一是脱靶效应。一旦你切断DNA，就完了......我们不会做不可逆转的事情。”

新版本的CRISPR，不同于以往的直接编辑目标基因，而是阻止基因的表达且不会引起基因永久性改变。也就是说他们并不完全消除疼痛，而是通过抑制慢性疼痛个体的Nav1.7基因，降低了基因的表达，把它带到一个不致病的水平。

研究人员探索了两种独立的遗传学方法来抑制疼痛在脊柱水平的传播，一种是使用dCas9蛋白（不会产生切割，只会粘附在一个基因目标上并阻止其表达）实现对NaV1.7的非永久性基因抑制；另一种是使用ZFP锌指蛋白（识别并修饰特定DNA序列）进行表观遗传调控NaV1.7的表达。并将两种蛋白包装在腺相关病毒（AAV）中，穿梭进细胞中。

两种方法都奏效了！