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克服原发性TKI耐药！南京医科大学发文: 揭示肺腺癌新型生物标志物和治疗靶点

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导读	酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）显著改善了表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变肺腺癌的治疗，但并非所有患者都能从中获益。

4月15日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“AHSA1-HSP90AA1 complex stabilized IFI6 and TGFB1 promotes mitochondrial stability and EMT in EGFR-mutated lung adenocarcinoma under Osimertinib pressure”的研究论文，本研究中，研究人员发现，在 AHSA1-HSP90AA1 复合物的影响下，IFI6 的过表达显著增强了 EGFR 突变型肺腺癌细胞对奥希替尼的耐药性。此外，研究人员还揭示了 TGFB1 进一步促进了上皮间质转化（EMT），增强了这些细胞的侵袭和迁移能力，从而加剧了耐药性。机制上来说，AHSA1-HSP90AA1 复合物稳定了IFI6 和 TGFB1，从而增强了 EGFR 突变型肺腺癌细胞的存活能力和对奥希替尼的耐药性。IFI6 不仅有助于细胞在药物压力下的存活，还促进了侵袭性肿瘤表型，这表明其作为克服原发性 TKI 耐药性的新型生物标志物和治疗靶点具有可行性。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07650-9#Sec1

研究背景

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改变了携带表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的肺腺癌（LUAD）患者的治疗方式和预后。尽管接受 EGFR-TKIs 治疗的患者无进展生存期延长且肿瘤缓解率高，但靶向和非靶向耐药性仍是这种疗法的重大障碍。细胞应激因素及其下游激活在对 EGFR-TKIs 的耐药性中起着不可或缺的作用。无论是LKB1 抑制所导致的下游 IL-6 信号激活，还是继发性缺氧应激所诱导的 TKI 耐药性，这些与 TKI 耐药性相关的分子和机制对预后和预测价值的影响正日益被阐明。

IFI6 在体内促进细胞生长和奥希替尼耐药性

在正常条件下，IFI6 过表达组由 H1650 稳定转染细胞衍生的皮下肿瘤的生长和重量均高于对照组。研究人员将 IFI6 过表达组和对照 H1650 细胞双侧植入同一只裸鼠体内一周后，每周 5 天口服奥希替尼治疗 3 周。对照组的肿瘤明显缩小，而 IFI6 过表达组的肿瘤则继续生长。基于奥希替尼耐药的 HCC827-TS 细胞系的皮下肿瘤实验表明，HSP90 抑制剂 AUY922 对奥希替尼耐药的 EGFR 突变型 LUAD 显示出显著疗效，IFI6 敲低在体内显示出更大的治疗潜力。这些发现共同表明，IFI6 在体内促进 EGFR 突变型 LUAD 对奥希替尼的耐药性，并且是一个潜在的治疗靶点。