【Nature】基因变异可预测更年期的早晚？揭秘基因变异与更年期的关系

在一项对20多万名妇女的研究中显示，数百种基因变异可以帮助确定她们更年期的年龄。290个变异基因中，有许多控制着身体对DNA受损的未成熟卵的反应，强调了这些过程的重要性并表明有一天可以利用这些过程延长人类的自然生殖寿命，或提高体外受精技术的成功率。近期，有研究人员在Nature上发表了一篇题为“Genetic variations could one day help predict timing of menopause”的论文。

基因目录也可能有助于研究人员创建一种诊断测试，使女性能够更好地预测何时可能发生更年期。英国剑桥大学的遗传学家John Perry和这项研究的主要作者说：“在一个理想的世界里，我们能够预测哪些妇女的自然生育时间较短，允许他们做出更明智的生育选择。”

大多数出生时被指定为女性的人（包括顺性女性、变性男性和一些非二性和双性人），在他们出生时卵巢中就已经有了所有将成为卵子的细胞。随着时间的推移，其中一些被称为卵母细胞的细胞将成熟为卵子，并在排卵期间释放出来。身体会破坏其他含有受损DNA的卵母细胞。这种未成熟卵的丢失会随着年龄的增长而加速，因为DNA修复机制变得不那么有效，并允许更多受损的DNA积累。当更年期开始时——通常在50岁左右——卵巢储存的卵子已经耗尽。在更年期前十年左右，生育能力通常会急剧下降。

但更年期的年龄差异很大，而且受环境和遗传因素的影响。为了了解遗传因素，Perry和他的同事收集了20万名欧洲血统的女性的数据。然后，研究人员寻找影响参与者更年期年龄的基因序列，并使用大约80000名东亚血统女性的数据证实了他们的结果。发现了290种变异与更年期时间相关，已知的影响生殖寿命的基因数量增加了五倍多，并且占更年期年龄变化的10%。个体变异与更年期提前或推迟、数周甚至数年有关。最大的影响出现在失去CHEK2基因功能的女性身上，该基因导致更年期平均延迟3.5年。该基因产生CHEK2蛋白，可导致DNA受损的细胞停止分裂，或触发细胞自毁。Perry和他的同事们发现，没有CHEK2基因的小鼠的未成熟卵卵巢储备比有两个CHEK2基因副本的小鼠持续时间更长。不含CHEK2的小鼠对用于刺激体外受精过程中未成熟卵释放的激素的反应也更强烈。

此外，研究小组还发现，与那些只有两个CHEK1基因副本的老鼠相比，拥有一个称为CHEK1的额外基因副本（该基因参与DNA修复）的老鼠的卵巢中有更多的未成熟卵子，无论是在出生时还是在生命后期。

以CHEK蛋白为靶点来延缓更年期的想法，还没有准备好在人体身上进行试验，但结果带来了希望——即可以开发出治疗方法来改善不孕症的治疗或延长生殖寿命。康涅狄格纽黑文耶鲁大学的生育专家Kutluk Oktay说：“我认为增强DNA修复对延缓更年期有很大的希望。但取消清除受损卵母细胞的检查点可能是一个有风险的提议。”

可能还有其他健康问题：虽然推迟更年期与降低2型糖尿病和骨骼健康不良的风险有关，但也可能导致激素敏感型癌症（如某些形式的乳腺癌）的发生率较高。

研究合著者Katherine Ruth，是英国埃克塞特大学的遗传学家，他说：“该研究小组还没有找到足够的遗传变异来可靠地预测任何特定的人是否会经历更年期。这是一个我们有信心在未来能够改进的领域。”而缅因州巴尔港杰克逊实验室研究DNA损伤和生育能力的Ewelina Bolchun Filas说：“改进预测的一个方法可能是解释基因变异如何相互作用。更年期的时间也可能受到吸烟或肥胖等环境因素的影响，这将使利用遗传学进行预测的工作复杂化。”

意大利卡坦扎罗大学的妇产科医生Roberta Venturella对此表示赞同:“我们谈论的是一种特质，它涉及数百种甚至数千种外部因素，比如生活方式、环境、甚至饮食。很明显，我们只是处在一条将持续很长时间的道路的开端。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

(1)https://www.nature.com/articles/d41586-021-02128-y 

(2)Ruth, K. S. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03779-7 (2021).

(3)https://www.nature.com/articles/d41586-021-01710-8