【Nature子刊】发现对抗病毒感染与癌症的“双刃剑“关键酶

APOBEC3A酶（黄色）攻击DNA（白色），促进胞嘧啶（cytosine）脱氨（亮橙色），在细胞基因组中产生的DNA突变。来源：UCI School of Medicine

在常识里，一直记得有一个“普遍规律步骤”：感染->反复，突变->癌症。可是真的是这样一步一步发生的吗，如果是，为什么癌症一定“来源于“炎症，又为什么有的炎症会引发癌变，而有的不会，究竟又是谁导致癌症，是自己体内的细胞还是外侵物；或许，还有一种可能，即，一切都在同步进行……

APOBEC酶

APOBEC（The Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like) 胞苷脱氨酶（cytidine deaminases）是一把双刃剑，它是来自先天免疫系统里的一个很重要的酶，可导致遗传变化并因而引发多种癌症，它也同时保护我们的细胞免受病毒感染。

它通过诱导突变来阻止病毒复制，从而保护细胞免受病毒感染。然而，APOBEC3A也通过直接攻击癌细胞的基因组来诱导突变，导致DNA突变水平增加，从而进一步导致癌演变、转移和耐药性。

围绕癌细胞的Killer T细胞 来源：National Institutes of Health (NIH)

作用机制

APOBEC酶主要对抗各种DNA或RNA病毒、逆转录病毒（retroviruses）和逆转录转座子（retrotransposons）。其促进单链DNA或RNA上胞嘧啶脱氨为尿嘧啶（deamination of cytosine to uracil），从而通过在病毒基因组中产生突变来抑制其复制。 因此，许多病毒类型在自己的基因组中积累APOBEC驱动的超突变，例如人类免疫缺陷病毒1（HIV1）、乙型肝炎病毒 (HBV)或爱泼斯坦-巴尔疱疹病毒(EBV)。最近，在风疹病毒（Rubella virus）和新冠病毒（SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2）的病毒基因组中也发现了这些超突变。

尽管APOBECs在病毒反应中具有明显的影响，但由哪种病毒感染触发了其表达机制仍知之甚少。

癌细胞 来源：balapagos

新冠病毒颗粒 来源：NIAID

研究突破

“在之前的研究中，我们证明了APOBEC3A诱导的DNA突变在癌症患者中非常常见。事实上，我们发现它们在某些癌症类型中，存在比高达80%，例如肺癌、乳腺癌或膀胱癌，” 加州大学欧文分校的医学院生物化学系助理教授Rémi Buisson博士说。

乳腺癌细胞 来源：National Institutes of Health (NIH)

结肠癌细胞  来源：National Institutes of Health (NIH)

APOBEC3A 是一种胞苷脱氨酶（cytidine deaminase），可在肿瘤中驱动诱变。虽然APOBEC3A诱导的突变很常见，但在癌细胞中很少检测到APOBEC3A诱发的表达。这种检测矛盾表明，在肿瘤中调节暂时发作性的APOBEC3A的表达过程受到严格控制。

近期，由加州大学欧文分校 (University of California, Irvine, UCI) 研究人员领导的一项新研究确定了两种控制APOBEC3A酶的方式：发现病毒感染和基因毒性应激使用了两种不同的机制瞬时上调APOBEC3A和促炎性基因。

2021年8月13日，该研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为“Genotoxic stress and viral infection induce transient expression of APOBEC3A and pro-inflammatory genes through two distinct pathways“的研究论文。

官网论文截图

在该项研究中，UCI医学院的研究生Sunwoo Oh和博士后研究员Elodie Bournique博士描述了化疗药物引起的病毒感染和基因毒性应激如何瞬时上调了APOBEC3A。他们的工作说明了病毒感染如何触发了特定的先天免疫反应以激活人类细胞中的APOBEC3A表达，以及它为何是消除病毒的重要步骤。他们的工作也说明了不同的化疗药物如何激发了APOBEC3A，但在这次的研究中，通过完全不同类型的免疫反应，导致了进一步增强癌症侵袭性的突变。

两种机制

两种调节A3A和促炎性基因表达的不同机制

来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25203-4

1. （绿线）病毒感染触发宿主模式识别受体RIG-I和MDA5，以通过刺激MAVS、IRF3和STAT2来促进A3A表达。

2. （红线）或者，基因毒性应激导致标准NF-κB通路激活，从而瞬时上调A3A表达。

新抗癌抗病毒疗法

“总的来说，我们的结果揭示了细胞调节APOBEC3A表达的不同方式，以解决细胞可能遇到的不同类型的压力，”Buisson 说。 “通过了解癌细胞和病毒感染如何调节APOBEC3A表达，我们准备好朝着开发新的抗癌治疗方略和新的抗病毒疗法迈出关键一步。”

下一步之前

要制定防止APOBEC3A在癌症基因组中引起DNA突变的策略，还有很多工作要做。这些突变会增加肿瘤的异质性（heterogeneity），加快疾病发展和对治疗的抵抗。关于病毒感染，下一步要确定先前在SARS-CoV-2（COVID-19）等病毒中检测到的一些类型的突变是否是由APOBEC3A的活性导致，并影响了病毒在细胞中的复制。

参考链接

1. https://medicalxpress.com/news/2021-08-vital-enzyme-key-cancer-viral.html

2. https://www.nature.com/articles/s41467-021-25203-4