【Science子刊】异曲同工！发现通用广泛肿瘤抑制机制：干扰细胞代谢能阻止癌症进展

细胞核为蓝色，线粒体为绿色，肌动蛋白细胞骨架为红色

来源：NICHD NIH

影响线粒体和糖酵解网络（mitochondrial and glycolytic networks）的代谢变化是癌症的特征，但它们对疾病的影响仍不明确。

Wistar研究所近期发现，肿瘤抑制因子Parkin（帕金，其水平在不同癌症类型中会降低），会引起急性代谢和氧化应激，抑制线粒体运输，并阻止肿瘤细胞运动，减少原发性和转移性肿瘤的生长。该团队的研究成果也证明，代谢和线粒体的重编程是肿瘤进展的公认标志，是疾病的强力驱动因素。

Parkin抑制原发和转移性肿瘤生长

来源：doi:10.1126/sciadv.abg7287

“一个世纪以来，我们都知道，从一个小的、癌前病变到侵袭性肿瘤，然后再到转移，整个过程都伴随着新陈代谢的变化，使得癌细胞能够满足由于持续生长而增加的能量需求，并适应不利的微环境条件，”研究主要作者、Wistar总裁兼首席执行官（CEO）、该研究所癌症中心主任和Robert &Penny Fox杰出教授Dario C. Altieri医学博士说。“我们的研究提供的证据表明，重编程的代谢和线粒体功能是一种与肿瘤抑制机制相反的促癌因素。对此，我们确定了一种与阻止几种不同类型的癌症的相关因素。”

昨天，2021年8月26日，该研究团队的研究结果于《Science Advances》期刊发表，研究论文名为“A cancer ubiquitome landscape identifies metabolic reprogramming as target of parkin tumor suppression”。

官网论文截图

抑制因子Parkin基因

Altieri及其同事研究了一种名为Parkin的基因，该基因在帕金森病（Parkinson's disease）中发生了改变。通过一个称为线粒体自噬的降解机制，Parkin通过促进选择性移除受损线粒体（产生能量的细胞器）来保护脑细胞。先前的证据表明，Parkin可能在调节癌细胞代谢和抑制肿瘤生长方面发挥作用，但其机制仍然难以捉摸。

研究人员将Parkin重新引入前列腺癌细胞和其他不表达蛋白质的癌细胞类型，并观察到细胞运动减少和侵袭受阻。同样地，正常细胞中Parkin的缺失便增加了细胞运动性。

在体内，表达Parkin的前列腺癌细胞形成较小的肿瘤，且具有较低的转移潜力。研究小组发现，Parkin的表达在患者来源的组织样本和癌细胞系中的程度很低或检测不到，并且在癌症基因组Atlas数据库（The Cancer Genome Atlas）中包含的所有肿瘤类型中与其各自的正常对应物进行比较发现，其表达程度降低。

应激调节Parkin肿瘤抑制的原理模型

来源：doi:10.1126/sciadv.abg7287

针对Parkin研究

一项改良Parkin表达的癌细胞蛋白质组学的全球性研究揭示了控制细胞运动和转移以及降低致癌信号的蛋白质网络的改变。

重要的是，这些影响与Parkin因子在线粒体损伤反应中的线粒体自噬作用无关。研究人员随后探究了是否其他病理状况会激活Parkin。他们发现，将表达Parkin的癌细胞暴露于营养缺乏和 DNA损伤剂等压力条件下，会导致Parkin水平大幅增加。

Parkin泛素化在癌症中的作用（线粒体动力学）

来源：doi:10.1126/sciadv.abg7287

研究人员观察到，Parkin作为一种促进泛素化（ubiquitination，一种修饰蛋白质以标记它们降解的过程）的酶，其肿瘤抑制活性实则赖于这种酶起功能。癌细胞中强制的Parkin表达改变了控制细胞死亡、线粒体功能和葡萄糖代谢的蛋白质网络中的泛素化。因此，Parkin会干扰细胞内的线粒体运动，并因而影响它们在肿瘤进展中的功能。

“我们的实验室描述了这些细胞器在癌症中的作用，表明细胞内线粒体大小、形状和分布的变化可以增加细胞运动、转移性散播和其他侵袭性疾病特征，”该研究的第一作者、Altieri实验室的博士后研究员Ekta Agarwal博士说。“这项新研究显示了肿瘤抑制途径是如何对抗线粒体动力学以抵消癌症进展的。”

Parkin对代谢的进一步作用

研究人员进一步剖析了Parkin肿瘤抑制的机制及其在控制代谢中的作用，并证明了Parkin表达阻断了一种称为转酮醇 (transketolase, TKT) 的酶，该酶参与糖酵解（glycolysis），而这就是癌细胞专门用于生产能量的代谢途径。因此，该阻断便减少了为癌细胞生产的能量。

TKT在对抗细胞中的氧化应激方面也起着关键作用。因此，抑制该酶的另一个结果就是线粒体中活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累和氧化应激，从而抑制线粒体功能，进而抑制肿瘤细胞运动。

总结

这项研究发现，Parkin是肿瘤抑制途径的关键、应激激活效应物，该途径通过干扰癌细胞重新编程其代谢的能力来拮抗恶性细胞增殖和转移能力。

论文：

Agarwal, E., Goldman, A. R., Tang, H., Kossenkov, A. V., Ghosh, J. C., Languino, L. R., . . . Altieri, D. C. (25.08.2021). A cancer ubiquitome landscape identifies metabolic reprogramming as target of parkin tumor suppression. Science Advances, 7(35). doi:10.1126/sciadv.abg7287

论文链接（全文访问开放）：

https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabg7287

原文链接：

https://medicalxpress.com/news/2021-08-team-unveils-widespread-tumor-suppression.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。