【Nature子刊】导致肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因竟然是它？科学家带你一探究竟！

胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常、脂肪异常分布、过度堆积。肥胖引起胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞来源的激素和细胞因子，如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制因子等增多，以及脂联素不足有关。这些脂肪细胞因子的分泌变化，不单影响以脂肪形式进行的能量储存及释放，还涉及组织对胰岛素的敏感性、低度炎症反应及血液凝溶异常。近日，一组来自莫纳什大学的科学家发现了导致肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因。

他们通过实验发现：肠道的淋巴功能失调是导致肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因，同时也是二者的治疗靶点，这在历史上尚属首次。

他们将这项研究成果发表在《Nature Metabolism》杂志一篇题目为“Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity”的文章中：

这项非常具有开创性的研究发现：高脂肪饮食能够造成肠系膜淋巴管功能失调，进而导致腹部脂肪堆积，由此最终形成了一个极具破坏性的循环。

值得注意的是，该研究还提供了证据，通过抑制与淋巴功能失调相关的途径来干预这个周期，这可能是治疗肥胖和相关代谢性疾病的一种方法。

研究表明，以淋巴靶向COX-2抑制剂治疗肠系膜淋巴系统可使淋巴管结构正常化，阻止体重增加，逆转与2型糖尿病相关的糖耐量和高胰岛素血症。内脏脂肪组织(VAT)包裹肠系膜淋巴管和淋巴结，通过它从肠和肠系膜运送淋巴液。肠系膜淋巴管是否有助于脂肪组织的炎症、代谢和胰岛素抵抗尚不清楚。在实验中，科学家发现肥胖与小鼠和人类肠系膜淋巴系统的严重和进行性功能失调有关。他们发现来自食用高脂肪饮食（HFD）的小鼠和人类的淋巴刺激淋巴管生长，导致高分支肠系膜淋巴管的形成，这些淋巴管将HFD-淋巴管“泄漏”到VAT中，从而促进胰岛素抵抗。肠系膜淋巴功能失调受COX -2和血管内皮生长因子(VEGF) -C-VEGF受体(R)3信号调控。使用甘油酯前药方法靶向抑制COX-2可以逆转小鼠肠系膜淋巴功能失调、内脏肥胖和炎症，并恢复血糖控制。因此，他们通过实验最后可以得出：靶向肥胖相关的肠系膜淋巴功能失调是治疗代谢性疾病的一种潜在的治疗选择。

领导这项研究的是来自墨尔本莫纳什制药科学研究所的一组研究人员，包括Natalie Trevaskis副教授、Chris Porter教授和博士后研究员Enyuan Cao，他们与美国临床一家专门从事研究、研制、推销治疗破坏性疾病的高度分化药物的临床阶段生物治疗公司PureTech Health合作。通过临床前模型显示：高脂肪饮食刺激了新的肠系膜淋巴管的形成，这些淋巴管以高度无序的模式生长。这些曲折的分支血管往往会将富含肠道脂肪代谢物和促炎介质的淋巴液泄漏到腹部内脏脂肪组织中，引发胰岛素抵抗的产生。

Trevaskis副教授说：“在这项研究中我们能够从生物的角度首次解释为什么脂肪在腹部的累积与代谢性疾病的形成有较为重要的关系，这比脂肪在其它部位的累积更容易引发2型糖尿病等代谢性疾病。高脂肪饮食会导致肠系膜淋巴管功能失调，而这反过来又会促进腹部周围更多的脂肪沉积和胰岛素抵抗。使用临床样本的体外实验结果表明，这些原理和观察结果也适用于人类。”

该研究成功的关键是科学家使用了PureTech公司的GlyphTM药物技术平台，该平台专门设计了用于小分子药物口服后直接进入肠系膜淋巴系统。GlyphTM前药技术最初由MIPS团队开发，并于2017年授权给PureTech。MIPS和PureTech的科学家们随后一直在合作，争取进一步开发该平台。

在目前的研究中，使用淋巴靶向技术是干预肠系膜淋巴功能失调导致腹部脂肪堆积的周期的关键，因为它将COX-2抑制剂直接运输到肠系膜淋巴中需要的地方。

Chris Porter教授说:“通过利用GlyphTM技术平台，我们现在有临床前证据表明，通过靶向抑制与肠系膜淋巴功能失调相关的途径来干预这个周期，可能为肥胖症和相关代谢疾病提供一种新的治疗方法。”

PureTech的首席科学官Joseph Bolen博士说：“这项研究中引人注目的一点是： 当老鼠体内的那些混乱的淋巴结构通过我们的Glyph技术平台直接被运送给肠系膜淋巴管时，COX-2抑制剂能够有效地将这些混乱的淋巴结构重新组合。在那些淋巴结构被重新组合的同时，伴随着的就是体重的大幅度减少和胰岛素抵抗的明显降低。我们期待继续与莫纳什大学团队的长期合作关系，在这一激动人心的研究基础上建立合作关系，并推进该技术平台在治疗实践方面的崭新的潜在治疗方法。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2021-09-potential-treatment-obesity-insulin-resistance.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。