【Science】重磅！植物竟然可以制造出新冠疫苗？这项研究带你探索分子农业的神奇作用！

新冠疫情在全球的疯狂肆虐，世界各界也在与病毒做着不懈斗争，来自不同国家的研究人员继续寻找着新的方法，以预防病毒对人类的感染。不同厂商采用不同的技术研发他们各自的新冠疫苗，许多人已经从这些疫苗中获得对新冠病毒很好的保护效力，然而，这是不够的，因为疫苗供给量目前远远满足不了世界人民的迫切需求量，病毒也在发生着不断地变异，给这些已经上市的疫苗带来了很大的一些挑战。为了让疫苗具有更好的保护作用、可以应对迅速变异的传染力更强的病毒，有一些厂商也开始尝试着用其他的原料研发疫苗，正如这篇文章所要介绍的内容：用植物为原料研制一种特殊的新冠疫苗不失为一个非常好的方法。

Hugues Fausther-Bovendo和Gary Kobinger两位作者最近在《Science》杂志发表了一篇题目为“Plant-made vaccines and therapeutics”的文章，在这篇论文中，他们论述了用植物为原料制作的疫苗会给人类带来怎样的不一样的好处，同时也讲述了可以用什么具体方法研制出这样的疫苗：

治疗性蛋白质，如：疫苗、抗体、激素和细胞因子，它们都通常是在细菌或真核生物系统中产生的，这些环境包括：鸡蛋、哺乳动物，或者是昆虫细胞培养物，这些蛋白质在具有上述特性的环境可以有很高的产量。这里引入一个概念：分子农业，它是在1986年提出的一种生物制造方法，简言之，这种方法就是运用植物栽培来促进治疗性蛋白质的产生。随着这种特殊的方法在实践中的不断检验，它的有效性和实用性越来越得到科学界的认可。2012年，历史上首个也是唯一一个用于人类的植物源治疗蛋白被批准用于戈谢病的治疗；2019年，一种由植物生产的流感就在病毒疫苗完成了3期临床试验，并且取得了非常令人振奋的成效。就在今年，针对新冠肺炎，以植物为原料制造出的有佐剂疫苗(CoVLP)也于3月开始了3期试验。这些成功的实践再度激起了科学界对用植物为原料来研发可供人类使用的药物的兴趣，这些药物也可能包括可食用药物。

这里先介绍一下分子农业是在什么样的环境下诞生的。在最初提出这种方法的时候，主要是由于三方面的原因。首先，植物的生长只需要光照、土壤和水分（或者人工支持），由此看来，栽培植物是不需要什么繁杂的手续的，而且，采购温室的价格比采购细菌、哺乳动物和昆虫细胞培养系统所需的生物反应器套件的价格更便宜，这使得分子农业对那些经济条件稍弱的发展中国家特别有吸引力。此外，这种分子农业比较灵活，易于人们控制，因为它产量可以根据种植的植物数量来扩大或减少。还有重要的一点是：这种分子农业的方式与传统的生产系统不同，因为这种方式阻断了人畜共患的病原体感染植物，从而很好地避免了这些病原体成为分子农业衍生产品的污染源。

随着现代科学的日新月异的变化，许多技术手段的进步都很大程度促进了分子农业的进一步提升。比如：密码子优化、细胞器特异性启动子的加入、n -聚糖的人性化、瞬时转染系统等等技术的突破都促使分子农业的性能得到了很大的优化，这使它的产量超过了1 mg/g新鲜植株的重量。相比之下，如果将这一生产过程置于用于制造单克隆抗体的哺乳动物中国仓鼠卵巢细胞培养中，治疗性蛋白质的产量通常可以达到5至20克/升。瞬时转染系统也提高了分子农业的生产速度，使得治疗性蛋白质在转染成体植株后的几天之内就会有收成，这种速度是在之前达不到的：之前，可能要等上好几个月，直到找到稳定表达才会有收成。分子农业的生产速度是这一整个过程中具有决定性的因素。毋庸置疑，用这种植物生产的方式研发那些可以应对新型病原体或新出现毒株的疫苗会很容易，第一批候选疫苗通常在3周内就能生产出来。分子种植的这种速度特别适合个性化药物的研发，在这些情况下，药物是需要为个别患者量身定制的，比如：用于治疗癌症的药物。

构建能够在符合GMP（药品生产质量管理规范）标准的设施是很重要的，这种设施能够纯化植物中产生的治疗性蛋白，这也是对植物疫苗和治疗方法临床评估的一种验证。更重要的是，符合GMP的设施虽然价格昂贵，但是这些设施是这一过程所必需的，它能满足分子农业的提取、纯化和填充的过程的需要；在这种情况下，植物生长过程中的简易性和低成本就成为了一个显著的优势，因为这就为那些昂贵、更优良的符合GMP标准的设施节省了很多成本。相比之下，如果使用那些会带来较低生产量、局限性很大的监管指南，购买廉价的低质量的设施，加上全球的生产能力很有限这种现状，都会抑制人们对采用分子农业这种方法的动力。

就疫苗研发目的而言，植物产生的蛋白质相比细菌、哺乳动物或昆虫系统产生出的蛋白质，具有几个优势。与细菌不同，植物具有的能力之一是在转化后再进行修复，植物表达不同的聚糖，这使得植物源蛋白比哺乳动物源蛋白更具有免疫原性。在植物制造的疫苗中，会产生病毒样颗粒，包括目标病原体的相关蛋白(免疫原)及颗粒内的植物成分。病毒样颗粒的这些植物成分，如凝集素、聚糖、皂苷和热休克蛋白，具有佐剂特性，可进一步增强对植物疫苗的免疫应答，并很大可能地减少疫苗配方中佐剂的需要。

这种免疫刺激被增强，就容易导致接种者对植物成分产生的超敏反应，也就是过敏反应。然而，一些临床试验，包括有佐剂疫苗（CoVLP）的第一阶段试验和植物制流感病毒疫苗的第三阶段试验将这种担忧大大减缓了。在这些大型的3期临床试验中，观察并研究了超过20000位年龄在18到94岁的成年人,这些参与实验研究的群体都分别接种过这四种单独的病毒样颗粒其中的一种，这四种病毒样颗粒都包含选定季节性流感病毒株中的血凝素蛋白,这种血凝素蛋白实在烟草中产生的，试验的结果表明：这种病毒样颗粒对那20000人的作用类似于现有的流感疫苗的效果。在这里，值得注意的是,与接种已经被批准的流感病毒疫苗的个体相比，使用这种四价病毒样颗粒配方进行免疫不会促成更多的不良事件或者更强的过敏反应。

我们预估，这种可以帮助人类对抗流感病毒和新冠病毒的“植物疫苗”会是史上首个研发过程全部在植物里进行、并且可供人类使用的治疗性蛋白。糖脑苷酶是一种可注射的蛋白质药物，它被称为taliglucerase alfa，主要是用于戈谢病的治疗，这种酶不是在实际的植物中合成的，而是在胡萝卜细胞培养中产生的。几种植物生产的兽用疫苗已经被研发出来了，其中一种疫苗已经获得美国农业部的批准，可以用于为鸡接种新城疫疫苗。然而，在降低农场动物销售价格的方面仍然存在着竞争，因此这种植物制造的兽用疫苗成本需要大幅降低，从而确保这些疫苗可以在农场动物中广泛接种。

虽然植物蛋白免疫原性的增强对疫苗是有益的，但却对治疗蛋白存在着危害，因为着可能会降低疫苗药物在体内的疗效，并且特别容易导致一些不良事件。尽管有这些问题的限制，抗艾滋病毒和埃博拉病毒的单克隆抗体已经达到临床发展阶段。在人体试验中，静脉注射(埃博拉病毒)或阴道内注射(艾滋病毒)这些抗体一般耐受性都会良好；在静脉给药后会观察到轻度不良事件，如低血压和发热；仅在238例接受艾滋病毒或埃博拉病毒抗体治疗的单个受者中报道了危及生命的反应，如过敏性休克。在静脉输注植物生产的药物前使用抗组胺剂和退热(退热)药物已减轻了严重不良事件发生的概率。

使用转基因植物表达人类聚糖也降低了植物蛋白的免疫原性。值得注意的是，独立于生产系统，静脉注射的克抗体可能胡导致一些不良事件，甚至在哺乳动物细胞中产生的抗体也能观察到这些不良事件。植物单克隆抗体的另一个障碍是它的生产能力是有限的。与疫苗不同，单克隆抗体配方通常需要更大的剂量(50至150毫克/公斤)，有时甚至需要重复给药。为了达成所需的植物制造抗体的规模，需要大幅扩大目前的生产能力，目前全球仅仅有15个符合GMP标准的设施。美国国防高级研究计划局(DARPA）资助了美国三大用于生产植物疫苗GMP设施，类似于这样的资助在现在确实是大量需要的。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse

https://medicalxpress.com/news/2021-08-case-plant-based-vaccines.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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