【Science】给每个新生儿进行DNA测序将是未来的发展方向！尽管存在障碍，但仍在前进

2016年，一个名叫Cora Stetson的女孩在波士顿出生了。在她出生后的48小时内，医院工作人员从她的脚后跟取了一滴血，用以检测罕见遗传疾病——这是美国所有新生儿都需要做的检测。由于Cora的父母还同意让她参加一项研究，一位研究人员还抽血进行了更多的检测，该检测在她的基因组中搜索了大约1500个疾病基因。

事实证明，遗传信息至关重要。尽管标准试验发现Cora患有一种名为生物素酶的B族维生素处理酶所引起的疾病，但后续检测结果呈阴性，她的儿科医生得出结论——科拉没有得这种病。但基因组测试显示，她确实有导致生物素酶缺乏的轻型基因突变，但这种突变还是有可能导致“视力下降和学习困难”，Cora的母亲，戏剧教育家Lauren Stetson说。Cora现在每天都服用生物素，是一个“精神十足、疯狂、活泼”的幼儿园小朋友。

Cora的病例说明了对新生儿整个基因组进行测序的前景：发现大量的基因信息，可以找出需要治疗的婴儿，并改善其以后的健康状况。Genomics England(一家政府资助的公司)的首席医疗管理Richard Scott说：“5%到7%的人生来就患有罕见疾病，如果能够发现，许多人就可以在生命早期得到治疗。”基因组测序可能会对此有所帮助。“成本已经降了这么多，以至于我们现在正处在一个临界点——不这样做是错误的。”

研究人员于9月23日将其论文发表于《Science》上，文章名为“Sequencing every newborn’s genome to detect diseases faces ethical and practical obstacles, but the United Kingdom is pushing ahead with a major test”

Genomics England希望在一项涉及多达20万名婴儿的试点研究项目中对婴儿进行检测。虽然它最初是检测儿童罕见疾病的基因，但它也会存储基因组数据供以后使用，以便日后帮助预测药物敏感性和成人疾病（如癌症）的风险。一些美国研究人员也渴望在新生儿筛查中加入全基因组测序。其动力是寻找那些可以从日益增多的基因疗法中受益的婴儿，这些疗法针对的往往是致命的儿童疾病，如Sanfilippo综合征，这是一种会导致脑损伤的代谢失调。

但英国的这项计划有一个优势：英国的国家医疗保健系统已经在临床护理中使用了全基因组。在美国，对每个新生儿的基因组进行测序可能还有很长的路要走。即使技术成本低廉，在全国范围内进行新生儿基因组筛查也可能需要复杂的基础设施和数亿美元。一些公司已经开始销售可以对多个基因或整个基因组进行测序的新生儿测试，费用在几百到几千美元之间。但这些测试可能只会让相对富裕的家庭受益。

在每个国家，道德和实际问题比比皆是，包括检测哪些疾病基因，以及是否应默认进行检测。事实上，美国国立卫生研究院（NIH）资助的一个研究小组在2018年的一份报告中警告说，迄今为止，“不支持对所有刚出生的婴儿进行全基因组测序”。报告指出，许多突变对健康的影响是未知的，许多遗传疾病仍然无法治疗。美国疾病倡导组织和临床遗传学家没有把重点放在进行全基因组测序上，而是专注于加快现有的缓慢的新生儿筛查国家系统上。

2018年报告的合著者、加州大学旧金山分校的生物伦理学家Barbara Koenig说，随着成本的下降，新生儿基因组测序可能会变得有吸引力，但这并不容易。“基因组比它看起来要复杂得多。”

新生儿基因组的想法至少可以追溯到2001年发布的人类基因组初稿。在当年播出的一次电视采访中，时任美国国家人类基因组研究所所长的Francis Collin预测，在20年内从婴儿的DNA序列中得出“分析报告”是“可行的”。2010年，NIH举办了一个研讨会，策划了四个试点项目，以探索新生儿基因组测序。

目前在圣地亚哥雷迪儿童医院(Rady Children’s Hospital-San Diego)，由Stephen Kingsmore领导的项目取得了一定的成功：对危重的新生儿进行测序，以确定他们是否患有遗传性疾病。例如，2020年10月，一对夫妇带着5周大的男婴来到Rady急诊室，电脑断层扫描显示大脑异常。Kingsmore的研究小组随后在婴儿的基因组中发现了一种严重的维生素B代谢失调的突变，不久，男孩就开始喝添加了维生素的配方奶粉，他现在身体健康。Kingsmore的研究小组于6月3日在《The New England Journal of Medicine》上报道说，这种情况可能解释了9年前他姐姐还是婴儿时死亡的原因。

今年6月，Kingsmore在NIH主办的基因治疗在线会议上报告说，他和其他研究小组在过去十年中进行的23项研究中，1839名重病儿童，其中36%（大部分是婴儿）的儿童通过基因组测序得到了基因诊断。533名患者（占总数的29%）的研究结果引发了医疗护理的改变，挽救了一些婴儿的生命。

由于这样的结果，包括澳大利亚和英国在内的几个国家正在将重病新生儿的基因组测序纳入常规，加州和密歇根州已经批准了将这项检测加入到医疗补助计划中。美国国家儿童健康与人类发展研究所所长Diana Bianchi在会议上说，基因组测序“正在成为治疗危重新生儿的一种新形式”。

NIH的其他试点研究将基因组测序作为筛查所有婴儿（健康和疾病）的工具，并将其与标准的新生儿筛查进行了比较。该项目始于20世纪60年代的美国，旨在筛查苯丙酮尿症（PKU），这是一种代谢失调，除非婴儿吃特殊的饮食，否则会导致智力残疾。各州现在主要使用生化检测来筛选PKU和大约30至70种其他可治疗的疾病。全基因组测序可以寻找那些单基因病和数百种目前没有生化检测的疾病，如新生儿糖尿病、血友病和一种称为胱氨酸病的肾脏疾病。

但这项技术并非万无一失。NIH资助的研究和相关研究发现，对整个基因组或蛋白质编码DNA进行测序时，在新生儿筛查发现的病例中，有12%或更多的病例漏检。这是因为测序漏掉了一些基因变化，而分析人员可能会忽略其他变化，即使是那些与新生儿疾病相关的基因变化但没有被证明该变化有害。但研究还表明，如果结合这两种方法，可能会很有效，因为测序可以证实一个模棱两可的生化检测结果，就像Cora那样。

Cora是一个名为BabySeq的试点项目的其中一名，该项目强调了新生儿测序的另一个复杂性：存在可能永远不会影响健康的突变。哈佛大学附属布里格姆妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Robert Green领导的一个研究小组，在127名健康婴儿和32名患病婴儿中，对大约1500个基因中的疾病突变进行了研究。大约健康婴儿的8%和全部婴儿的9%都有儿童遗传性疾病的突变，这一数据非常惊人。88%的婴儿是遗传疾病的携带者，这一发现可能会让父母感到不安，即使他们的宝宝只有一个基因副本突变，但需要两个基因副本突变才会生病。

在10个携带疾病基因的健康婴儿中，只有Cora后来的临床测试结果显示她患有这种疾病，应该接受治疗。另外7人有患心脏病的风险基因，一些在心脏功能测试中有轻微异常结果的婴儿将受到健康监测。但许多有这些突变的人从未出现过症状。

尽管存在不确定性，但根据8月份发表在JAMA儿科杂志上的调查结果，BabySeq试点项目的婴儿父母，包括15个有患病风险的婴儿的家庭，并没有因为得知这一结果而出现严重的焦虑或家庭关系破裂。“许多父母宁愿知道这些危险因素，也不愿一无所知，”Green说。然而，这一发现也带来了警告：只有7%的受邀参加BabySeq项目的家长接受了邀请，而且和Cora的父母一样，大多数都是受过良好教育的白人。为了了解更广泛的人群对新生儿测序的反应，NIH正在资助BabySeq2项目，该项目将在波士顿、纽约市和阿拉巴马州伯明翰招募500个种族和社会经济多样化的家庭。

在英国，全基因组测序已经在常规医疗中得到了应用，公众已经开始参与新生儿测序。今年夏天，Genomics England和英国国家筛选委员会公布了与130名不同公众的咨询结果。如果父母同意，并且父母只得到可治疗或可预防的那些儿童疾病的检测结果，那么他们就支持新生儿测序。

Genomics England打算在其大型试点项目中遵循这些原则，该项目可筛查多达600种可导致儿童早期症状的遗传疾病。如果没有治愈，这些疾病都将得到治疗，可能包括维生素B6依赖性癫痫和钻石布莱克法恩贫血（一种红细胞疾病）。Scott说，规划人员希望在几年内招募多达20万名新生儿，这在美国每年出生的60万名新生儿中占了相当大的比例。

试点项目得到了Genetic Alliance UK的支持。政策主任Nick Meade说，这些组织认为全基因组测序是加快英国目前筛查计划的一种方式，目前的筛查项目只检测9种疾病。

然而，正如伦敦大学学院(University College London)的精神病学遗传学家David Curtis所说，对批评者来说，“存在大量的道德和成本问题”。他担心，发现一些不会让婴儿患病的变异会导致不必要的检测和家庭焦虑。他还担心新生儿基因组测学的成本大约是每名婴儿900美元，或每年5.4亿美元，对于潜在的回报来说成本太高了，并指出新生儿无法同意将他们的基因组存储在Genomics England可能获得的地方。“在18年后，那个孩子会很高兴有人拿走他的基因组序列并将其存入数据库吗？”Curtis问道。

全基因组筛查的倡导者一致认为，有许多不确定因素需要解决，包括是否给父母提供可能不致病的突变结果，以及是否检测导致智力残疾的脆性X综合征等不治之症。一位家长告诉英国咨询中心，他很高兴他的儿子在症状出现之前不知道患有杜氏肌肉营养不良症，他们度过了快乐、无忧无虑的四年。

不过，美国国家推进转化科学中心的Tiina Urv说，基本上每个参加NIH的6月份基因治疗会议的人都“认识到（所有婴儿的）全基因组测序是未来的发展方向。他们讨论了一些故事，比如一对圣地亚哥夫妇在2019年6月带着一个看似健康的婴儿从医院回家，然后接到一个电话：标准新生儿筛查发现，Fitz Kettler缺乏正常的免疫系统。Fitz被推荐到Kingsmore的基因组测序小组，结果发现他患有重症联合免疫缺陷(SCID)，这是一种罕见的疾病，可能会在一年内夺去他的生命。

幸运的是，旧金山研究人员正在测试一种治疗SCID的基因疗法。Fitz参加了这项试验，并接受了他自己的骨髓细胞的移植，通过基因改造来纠正突变。他的母亲Christina Eagle-Kettler在6月的会议上说，家人们仍在隔离他，以免他感染COVID-19，但他现在有功能正常的免疫细胞，而且正在蓬勃生长。她说，通过测序进行早期诊断是关键。“我无法想象不帮助其他类似的家庭进行早期诊断。”

然而，在美国采用新生儿测序存在实际障碍。其一，在目前的筛查项目中添加一种新疾病需要数年时间，随后将这种疾病转移到各州筛查名单上需要更多的时间，这使添加数百种基因组测序可以筛查出的疾病的前景黯淡。北卡罗来纳大学（University of North Carolina）教堂山分校的临床遗传学家Cynthia Powell是负责监督全国名单的委员会主席。她说，委员会正在寻找加快行动的方法，例如，立刻增加一类疾病的方法。

一些研究人员还担心，在美国新生儿筛查中增加基因组测序可能会对现有计划产生反弹。新生儿筛查基本上是强制性的，就像儿童接种疫苗一样(父母一般不会选择不接种)。Koenig说，在整个人口中预防重症儿童疾病的目标“非常重要”。Powell说，添加那些并不总是致病的或缺乏明确有效治疗方法的基因，以及存储婴儿的整个基因组，可能会让父母放弃这个项目。“我认为这可能会危及整个新生儿筛查系统，甚至无法筛查像PKU这样的疾病。我认为我们必须非常小心，”她说。

盖辛格卫生系统(Geisinger Health System)的临床遗传学家Marc Williams说，美国还缺乏进行普遍新生儿测序的基础设施，比如一个公认的地方来存储每年出生的370万婴儿的基因组数据。现在进行新生儿筛查的州立实验室可能无法解读整个基因组。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的临床遗传学家Melissa Wasserstein说，这个过程“将必须超级畅通”。

相比之下，在英国，大部分基础设施已经到位。多亏了“10万基因组计划”，一项在过去十年中利用测序来诊断或治疗罕见疾病患者的研究，英国已经拥有了一个研究数据库和七个提供全基因组检测的实验室。

美国医疗保健系统还需要为那些得到骇人的测序结果的家庭提供基因咨询和可能的治疗。Powell说:“我们的医疗保健系统已经难以承受标准的新生儿筛查检测所需的条件。”

目前，美国研究人员正在推进示范项目。例如，从明年开始，研究人员计划在征得父母同意的情况下，使用一种只对特定基因进行测序的DNA测试，对北卡罗来纳州多达2万名新生儿进行100种或更多的基因疾病筛查。Wasserstein领导了一项名为ScreenPlus的研究，该研究将在5年多的时间里，对纽约市多种族社区的医院出生的17.5万名婴儿进行14种未列入标准筛查清单的严重疾病检测。其中一个目标是观察预计的20到40名患有这些疾病的婴儿是否比后来确诊的婴儿更健康。该项目还将征求父母对新生儿筛查的意见，包括全基因组测序的使用。Wasserstein说，这一投入“有望了解如何以敏感的方式推出新生儿全基因组测序”。

Lauren Stetson说，她知道风险很大。她说，新生儿基因组测序“具有重要意义”，因为它可以传递改变生活的消息，这些信息对某些人来说是很重要的。

但她警告说，在新生儿测序之后，治疗方法一定要能够找得到。当她和丈夫得知科拉的遗传结果后，他们立即被介绍给了一位基因顾问和一位生物素酶缺乏方面的专家。“医生们把所有的信息都为我们准备好了。这让我们的世界一下子又有了希望，”她说。如果新生儿测序“成了很平常的事情，就需要有系统可以支持。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/content/article/sequence-every-newborn-s-dna-despite-obstacles-uk-pushes-ahead

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。