【Science】蛋白质是如何将基因与疾病联系起来的？科学家通过实验揭晓答案！

由剑桥大学医学研究委员会流行病学组的科学家领导的一个国际研究团队近日通过对基因组中共同起源的研究，发现了数百种不同人类疾病之间的联系，这对科学界来说是一个非常重要的突破，因为他们的这个新发现挑战了按器官、症状或临床特征对疾病进行分类的学说。

他们将这项研究成果发表在《Science》杂志一篇题目为“Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases”的文章中：

蛋白质是人体的基本功能单位，它是由氨基酸组成的，并且是由我们的基因编码的。在大多数医学专业和器官系统中，蛋白质的故障都会导致疾病，而且蛋白质也是目前存在的药物最常见的靶标。

这个全新的研究结果有助于解释为什么看似无关的症状会同时发生在患者身上，并建议我们应该重新考虑，相同的潜在蛋白质或机制如何能引起多种疾病。当蛋白质成为药物靶点时，这些信息可以为治疗各种疾病提供新的策略，并将不良反应最小化。这项研究获取了我们血液中数千种循环蛋白质的数据，并且使用了芬兰研究中一万多名参与者的血液样本，该研究由资深作者Claudia Langenberg博士领导，她就职于医学研究委员会流行病学小组和德国柏林健康研究所，这些科学家的实验告诉我们人类基因组2500个区域的自然变异与血液中循环的5000种蛋白质的功能的差异密切相关。

这种方法解决了将基础科学转化为临床可操作见解的一个重要瓶颈。虽然对人类基因组的大规模研究已经在我们的DNA序列中发现了数千种与疾病相关的变异，但由于在将这些变异映射到基因的过程中存在许许多多不确定性，人们往往对其潜在的机制知之甚少。通过将这些与疾病相关的DNA变异与编码蛋白质的功能联系起来，该团队提供了基因参与的有力证据，并确定了蛋白质介导疾病发病遗传风险的新机制。

例如，多项全基因组关联研究(GWAS)已经将人类基因组KAT8区域与阿尔茨海默病联系起来，但是他们目前还未能确定该区域的哪个基因参与了该疾病。通过结合蛋白质和基因的数据，该团队能够在KAT8区域识别出一个名为PRSS8的基因，它编码蛋白质前列腺素，它也是阿尔茨海默病的一个新的候选基因。同样，他们发现了一种新的子宫内膜癌风险基因。

作者利用这些新发现系统地测试了这些蛋白质编码基因中到底哪些影响了大范围的疾病。他们发现了1800多种情况，其中由单个基因及其蛋白质产物变异驱动的不止一种疾病。由此产生了人类疾病的网状结构，因为许多基因连接了一系列看似不同的、不同组织中相关的条件。这告诉我们各自的蛋白质是起源，并指出了新的潜在治疗策略。

Langenberg 博士解释说:“我们发现的一个极端情况就是一种蛋白质是如何与几种疾病联系在一起的，纤维蛋白-3促成了它们的连接。我们发现这种纤维蛋白-3与37种疾病有关，包括运动过度、疝气、静脉曲张，以及腕管综合症的低风险等。一种可能的解释就是：覆盖我们器官和关节的弹性纤维的非典型的形成导致了软组织和结缔组织的弹性差异。这也符合其他人在老鼠身上观察到的这种基因被删除的特征。”

Maik Pietzner博士是医学研究委员会流行病学小组的研究员，也是这项研究的主要作者之一，他补充道:“使用我们的基因组作为基础是这项研究成功的关键。因为我们知道，在血液中检测到的大多数蛋白质来源于其他组织的细胞，所以我们整合了不同的生物层，比如基因表达，这使我们能够更好地追溯蛋白质和一些疾病相关的组织。例如，我们通过肝脏特异性机制发现了，胆盐磺基转移酶活性的升高与胆结石风险的增加有关。我们用这种方法将大约900种蛋白质与它们的起源组织连接起来。”

这组作者与德国慕尼黑亥姆霍兹中心的同事合作，他们一起研发了一个定制的网络应用程序，使研究结果能够立即很广地传播开来，并使世界各地的研究人员能够深入研究他们最感兴趣的基因、蛋白质和疾病有关的信息。

Eleanor Wheeler博士也是医学研究委员会流行病学部门的，也是这项研究的联合首席作者，她总结道:“对于大多数与疾病风险相关的基因组区域，潜在的致病基因和机制尚不清楚。我们的工作证明了蛋白质在放大疾病致病基因方面的独特价值，并帮助我们理解遗传变异导致疾病的机制。我们设想，我们与科学界共享的大量信息将有助于正在进行的和正在出现的努力，通过编码蛋白质更直接地将基因与疾病联系起来，从而加速识别药物靶点。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-10-genes-diseases-proteins.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。