【Nature子刊】从自然界到非自然界的合成生物学

合成生物学领域在工程酵母和细菌方面取得了巨大成功，仅以糖为能源制造化学品——生物燃料、药物、香料，甚至啤酒花风味，成本低廉，且更具可持续性。

然而，该领域一直受限于微生物，即使是从植物或其他动物引入基因，也只能利用自然界的化学反应制造分子。许多化学和化学工业都专注于通过实验室中发明的反应来制造自然界中没有的物质。

加州大学伯克利分校与劳伦斯伯克利国家实验室的合成化学家和合成生物学家的合作使得现在已经克服了这一障碍，改造细菌以制造出一种分子，目前为止，只能在实验室中合成。

研究人员说，虽然在细菌中的生物合成大肠杆菌产生了一种低值的物质，且数量很少。但研究人员可以改造一种微生物来产生自然界中未知的东西，为从酵母和细菌发酵中生产更广泛的化学物质打开了大门。

“这是一种全新的化学合成的方式。创造出一种有机体来制造这种非自然的产品的想法，将实验室合成与活体生物合成相结合，这只是一种未来主义的方式，以一种以前没有人做过的方式从两个独立的科学领域制造有机分子。”加州大学伯克利分校化学教授和该研究的四位资深作者之一，John Hartwig说。

相关研究结果近期发表在《Nature Chemistry》杂志上，题为“Unnatural biosynthesis by an engineered microorganism with heterologously expressed natural enzymes and an artificial metalloenzyme”。

该成果可以大大扩展合成生物学的应用，以一种更绿色、更可持续的方法，为消费者和工业制造化学品。伯克利实验室高级科学家，加州埃默里维尔联合生物能源研究所(JBEI)生物燃料和生物产品部门的副总裁，以及研究的合著者Aindrila Mukhopadhyay说。

她说：“我们现在的生活中对可持续的材料、不会影响环境的材料有非常多的需求。这项技术为具有可再生特性的燃料，以及新的抗生素、新的营养保健品、新的化合物开辟了可能性，这些化合物只利用生物学或化学就会非常具有挑战性。我认为这是它真正的力量——它扩大了我们可以解决的分子范围。我们确实需要颠覆性的新技术，这绝对是其中之一。”

金属催化剂与天然酶的杂交

加州大学伯克利分校有机化学系主任、伯克利实验室高级教员科学家Hartwig将金属催化剂嵌入天然酶中制造人工金属酶，这种酶可以合成实验室中其他方法一直难以制造的化学物质。他和他的实验室在过去6年里研究的这些系统中的一个反应是将一个环丙烷（一个由三个碳原子组成的环）掺入到其他分子中。这种环丙烷化化学物质在药物中越来越有用，如治疗丙型肝炎感染的药物。

他和加州大学伯克利分校研究生Zhennan Liu创造了一种金属酶，它是一种天然酶P450（广泛用于体内，特别是肝脏）和金属铱的混合物。P450天然地结合了一种称为血红素的辅因子——也是在血液中转运氧气的血红蛋白分子的核心——天然地含有一个金属原子——铁。

Hartwig实验室将铁换成了铱，生成了一种金属酶，在试管中，通过将第三个碳粘在碳碳双键上，成功地将环丙烷添加到其他有机分子上。铱基金属酶具有立体选择性，即产生环丙烷化分子，而不是其镜像，后者在体内的行为会有所不同。

随后，他们与伯克利实验室的博士后研究员Jing Huang，Mukhopadhyay实验室的合成生物学家；以及加州大学伯克利分校的化学与生物分子工程学教授、伯克利实验室的高级教员科学家、JBEI的CEO，Jay Keasling合作，以确定他们是否能将含铱的亚铁血红素掺入活的大肠杆菌细胞内的P450酶中，并使细菌有能力完全在细胞内制造环丙烷化分子。

在与加州大学伯克利分校的研究生Brandon Bloomer合作中，他们找到了一种将含铱的亚铁血红素分子转运到大肠杆菌中的方法，在大肠杆菌中大多数的铱被添加到细菌生长的培养基中成为P450酶的一部分。

然后，合成生物学家平衡了细菌的代谢，使它们能够在活细菌培养物中产生最终产物——环丙烷化柠檬烯。

Hartwig说：“该产品是一个相对简单的分子，但这项工作证明了将生物合成和化学合成结合起来制造生物体以前从未制造过的分子，以及大自然以前从未制造过的分子的潜力。”

Mukhopadhyay说，将其他金属酶加入细菌中可能会改变微生物生产制造药物以及可持续燃料方面的游戏规则。

“如今，许多药物都是从植物中费力提取出来的，但这些植物难以培养，且会对环境产生负面影响。能够在实验室中使用生物技术可靠地制造这些化合物，将真正解决其中的许多问题。”

她补充说，“这不仅适用于制造药品，也适用于制造聚合物、可再生塑料、生物燃料、建筑材料的前体，我们今天使用的所有东西，从洗涤剂到润滑剂，从油漆到颜料再到织物。一切都可以在生物学上制造。但挑战在于发展可持续的可再生途径。因此，在这里，我们朝着它迈出了相当实质性的一步，我们已经能够证明细胞内的一种人工化学，一种活的生长培养细胞，本质上是可扩展的。”

Hartwig也同意此观点。

Hartwig说：“更大的观点是能够创造出将自然化学与实验室化学结合起来的非自然产品的生物体。但实验室化学现在是在细胞内部进行。如果我们能够以一般的方式做到这一点，我们就可以改造生物体，制造出各种药物、农用化学品，甚至商品化学品，如聚合物单体，这将利用发酵和生物催化的效率和选择性。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-10-synthetic-biology-realm-unnatural.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。