【Science子刊】如何更有效地治疗非小细胞肺癌？麻省理工学院的科学家发现一种方法能为患者带来希望！

非小细胞肺癌(NSCLC)是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种叫做免疫检查点阻断(ICB)的疗法，这种疗法通过激活一种处于“衰竭”状态且已经停止工作的T细胞的免疫细胞子集从而更有效地杀死癌细胞。然而，只有大约35%的非小细胞肺癌患者会对这种ICB治疗产生效应。近期，麻省理工学院生物学系Stefani Spranger实验室的一组研究团队探索了这种耐药性背后的机制，他们这次研究的目的是为了研制出新的疗法，从而更好地治疗非小细胞肺癌患者。在这项研究中，由Brendan Horton博士后领导的一个团队揭示了导致T细胞对ICB无反应的原因，并提出了一个十分可行的解决方案。

长期以来，科学家们一直认为，当T细胞在受到过度刺激或为对抗肿瘤而工作太长时间后突然停止工作、变得筋疲力尽时，这种情况都是由肿瘤内部的条件决定的，这就是为什么医生会使用ICB来治疗癌症，因为ICB可以激活肿瘤中衰竭的T细胞。然而，Horton的新实验表明:一些抗ICB的T细胞甚至在进入肿瘤之前就停止了工作,这些T细胞的能量实际上并没有耗尽，而是由于在淋巴结中T细胞被激活的早期出现的基因表达发生了变化而变得功能失调。一旦这些T细胞被激活，它们就会分化成特定的功能状态，这就可以通过它们独特的基因表达模式来区分。

该研究的资深作者Spranger说:“导致ICB耐药性的功能失调状态在T细胞进入肿瘤之前出现的概念是相当新颖的。这种状态实际上是一种预设状态，T细胞在进入肿瘤之前就已经对治疗没有反应了。因此，ICB疗法通过重新激活肿瘤内疲惫的T细胞来发挥作用，但效果不太可能有效。这表明，将ICB与其他针对不同T细胞的免疫疗法相结合可能是帮助免疫系统对抗这类肺癌的一种更有效的方法。”

为了确定为什么一些肿瘤对ICB有耐药性，Horton和研究团队在小鼠非小细胞肺癌模型中研究了T细胞。研究人员对反应性和非反应性T细胞的信使RNA进行了测序，以便识别T细胞之间的任何差异。在科赫研究所前沿研究项目的部分支持下，他们使用了一种名为Seq-Well的技术，该技术是科赫研究所成员J. Christopher Love的实验室研制的，由E. St.Laurent Raymond A.和Helen E. St. Laurent 化学工程教授也是这项研究的合著者。这项技术促使科学家对单个细胞进行快速的基因表达进行分析，这使得Spranger和Horton能够非常细致地观察这些T细胞的基因表达模式。

Seq-Well揭示了反应性和非反应性T细胞之间不同的基因表达模式。这些差异可能是ICB耐药的根本原因，而这些差异是由T细胞的特殊功能状态决定的。

现在Horton和他的同事们对为什么一些T细胞对ICB没有反应有了一个可能的解释，他们决定看看他们是否可以帮助抗ICB的T细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应T细胞的基因表达模式时，他们注意到，这些T细胞对某些细胞因子(控制免疫系统活动的小蛋白质)的受体表达较低。为了对抗这种情况，他们在小鼠模型中使用额外的细胞因子治疗肺肿瘤。结果，之前没有反应的T细胞能够对抗肿瘤，这意味着细胞因子疗法阻止了、甚至可能逆转了这种功能障碍。

对人类患者进行细胞因子治疗目前并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用以及一种被称为“细胞因子风暴”的反应，这种反应会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，目前科学界仍在努力找出如何安全地给特定肿瘤注射细胞因子。在未来，Spranger和Horton认为细胞因子治疗有望与ICB联合使用。Horton说:“这有可能转化为一种治疗方法，能够帮助提高非小细胞肺癌的治疗反应率。”

Spranger也认为这项研究成果将辅助他们研发出更多极具创新力的癌症治疗方法，特别是因为科学家历来对T细胞衰竭的关注远远超过了T细胞功能状态在癌症中可能发挥的早期作用。

她说:“如果T细胞在早期功能失调，ICB就不会有效，因此我们需要跳出原有的局限而进行更有效的思考。有更多的实验表明，T细胞的功能状态在癌症治疗中实际上是起着非常重要的作用，其他实验室也在努力证实这一点。这意味着细胞因子治疗可能是ICB以外的非小细胞肺癌患者的治疗途径。”

研究人员使用免疫荧光技术拍摄了肿瘤的图像，这种技术可以让帮助他们用荧光标记的抗体或染料对组织切片进行染色。蓝色表示细胞核，绿色表示肿瘤区域，红色表示T细胞

这组科学家的这项研究成果被记载于《Science Immunology》杂志一篇题目为“Lack of CD8+ T cell effector differentiation during priming mediates checkpoint blockade resistance in non–small cell lung cancer”的文章中:

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-10-differences-cells-functional-state-resistance.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。