【Science】RNA药物的时代到来了，前途无量！很快可能就会给更罕见的遗传疾病患者带来福音

三年前，神经学家Tim Yu在美国人类遗传学协会（ASHG）年会上宣布，在短短10个月的时间里，他在波士顿儿童医院的团队已经开发、试验并使用了一种——针对导致一名7岁女孩致命脑部疾病的独特基因突变的药物，这一消息令同事们震惊。milasen（以女孩Mila的名字命名）的故事引发了人们对利用短链RNA（称为反义寡核苷酸（ASOs））进行更多的个性化治疗的希望，这种治疗可以克服基因缺陷。

在上个月（网上）举行的今年ASHG会议上，Yu分享了一个发人深省的最新消息：Mila今年早些时候去世了——这是一个悲惨的证据，表明对于神经退行性疾病，“及早干预至关重要。”

但是Yu的团队和其他人现在正在扩展定制的ASO方法，称为“n of 1”，因为该药物只为一个或几个患者设计。已经形成了一个基金会来免费提供定制RNA。美国食品和药物管理局（FDA）正在为个性化治疗的试验、制造和监测结果制定指南。在ASHG会议上，Yu用一个更有希望的故事来平衡Mila的结果，这个故事讲述了另一个年轻女孩的故事，她接受了定制的ASO治疗并看到她的病情暂时稳定下来。

11月3日，研究人员在《Science》发表了一篇题为“Personalized RNA drugs may soon be available for more rare genetic diseases”的文章。

开发一种基因疾病的治疗方法通常需要多年的时间。但在对Mila的基因组进行测序后，Yu的团队发现她在一个名为CLN7的基因中有一段额外的DNA，它破坏了由该基因产生的mRNA或蛋白质构建指令。Yu意识到这可能要通过快速合成ASO来克服这一问题，ASO在RNA加工成成熟mRNA的过程中会粘附在RNA上，隐藏错误以便Mila的细胞正确制造蛋白质。

Yu的团队通过毒理学检测和FDA批准，在危及生命的情况下，2018年初，首次将药物注射到Mila的脊髓液中时，Mila已经失明，无法在没有帮助的情况下行走。虽然这有助于她减少癫痫发作，恢复了一些肌肉力量，但她的病情最终恶化了。但她的故事导致更多的家庭向Yu寻求帮助，Yu估计10%到15%的遗传病患者有类似Mila的基因突变，可以通过定制的ASO来治疗，以匹配缺陷。

其中有包括2017年3月出生的Ipek Kuzu，患有共济失调-毛细血管扩张症（A-T），这是一种由DNA修复基因缺陷引起的神经退行性疾病。Ipek在2020年1月开始接受定制ASO的脊髓注射，当时Ipek只有轻微的症状，比如说话迟缓。近两年后，Ipek的病情没有恶化。然而，A-T更严重的症状直到5岁左右才出现。“现在宣布成功还为时过早，”Yu在会上说。

Capek的父亲Mehmet Kuzu很现实：如果Ipek直到十几岁才需要轮椅，而不是通常的9岁或10岁，“这将是一个很大的不同，”他说。其他孩子也可能受益。Yu已经遇到了四个与Ipek有相同突变的A-T孩子。“我们对把这些药物称为个体化的用词不当感到有点内疚，”他在网上讲话中说。

同样地，研究人员、患者权益倡导机构和生物技术公司Ionis Pharmaceuticals在2019年匆忙采取监管措施，为26岁的Jaci Hermstad定制一款ASO药物，治疗她罕见的遗传性早发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）。治疗开始时病情严重，她于2020年5月死亡。然而，领导这些研究的哥伦比亚大学神经学家Neil Shneider说，另外10名具有相同基因突变的ALS患者也开始使用ASO（jacifusen），其中一些患者的临床症状有所改善。

4月，Ionis启动了一项64名患者的临床试验，将jacifusen与安慰剂进行比较。将定制的ASO应用于其他患者，有助于支付在动物身上进行该分子安全性试验的惊人成本——通常超过100万美元。

对于非进展性遗传疾病，早期使用定制ASO治疗可能不那么重要。拉什大学医学中心神经学家Elizabeth Berry Kravis领导了一项针对Angelman综合征的ASO试验，在该试验中，儿童发展为智力残疾。该药物与一种蛋白质的mRNA结合，这种蛋白质关闭了名为UBE3A的基因的父系副本，因此该基因被激活，并弥补了母亲版本的问题。

她在ASHG会议上说，在所有五名参与者中，她的团队都看到了显著的变化，包括学习新单词和睡眠更好。虽然年幼的孩子进步更多，但青少年也取得了进步。Berry-Kravis补充道：“神经元都还在那里，只是没有正确连接。”

该试验于1年前停止，因为注射部位周围的炎症导致患者暂时性腿部无力，但在美国境外以较低的药物剂量重新开始。在ASHG会议上，退休的Ionis首席执行官Stanley Crooke警告说，这种副作用是ASOs植入脊髓的一个潜在障碍。

尽管如此，他还是在2020年1月创建了n-LROM基金会，以加速针对“超病毒”疾病突变的定制ASOs——仅有不到30人分享，对大多数药物公司来说都不感兴趣。它正在与35多个家庭合作，并希望在明年初治疗第一名患者，一名患有由罕见突变引起的发育障碍的男孩。

一些国家的学术团体也在致力于定制ASO。Yu提醒说，随着研究人员进一步采用n-of-1 ASO治疗，他们必须“避免过早提高期望值”。但Mehmet Kuzu说，即使结果不确定，风险也是值得冒的。对于他的女儿Ipek的疾病，“如果什么都不做，我们知道会发生什么。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/content/article/personalized-rna-drugs-may-soon-be-available-more-rare-genetic-diseases

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。