【Science】病毒学家警告：首个口服新冠药物可能会诱导病毒突变，产生更致命的突变体，甚至导致癌症！

打破“疫苗是传染病终结者”的认知，周四，首个用于治疗COVID-19的口服抗病毒药物——默克公司(Merck)的molnupiravir获得了英国药品和保健产品管理局的批准。但这项针对高危人群的批准是在一位著名病毒学家提出使用molnupiravir可能弊大于利的情况下进行的，它可能释放出新的、更致命的SARS-CoV-2变种。其他病毒学家说，这种担忧值得追踪，但目前主要是假设性的。牛津大学的病毒进化专家Aris Katzourakis说：“我认为我们不会因为可能发生或不可能发生的风险，而停止使用救命药。”

11月7日，研究人员在《Science》上发表了一篇题为“A prominent virologist warns COVID-19 pill could unleash dangerous mutants. Others see little cause for alarm”的文章。

Molnupiravir是默克公司和Ridgeback生物治疗公司开发的一种实验性抗病毒药物，名为EIDD-2801，媲美瑞德西韦（Remdesivir）的新药物。其作用是干扰病毒复制，EIDD-2801与瑞德西韦相似，两者都是通过模拟核糖核苷酸（RNA分子的主要成分）来发挥作用。当病毒复制过程中，这些药物的分子可以掺入病毒RNA链，替代某些病毒原有正常复制时产生的核酸碱基序列，引起病毒复制的核酸序列发生错误，这些致命性核酸排列错误的不断积累，也就是差误突变，最终能阻止病毒复制，扩增和传播。上个月，默克公司和Ridgeback公司的官员宣布了一项临床试验的结果，该试验发现，在疾病早期给予COVID-19患者该药，可将其住院和死亡的风险降低50%。但该药的RNA突变能力引发了人们的持续担忧, 即它会导致患者自身遗传物质发生突变，可能导致癌症或先天缺陷；迄今为止的研究还没有证实这些担忧。

现在，曾在哈佛大学从事HIV和人类基因组计划研究的病毒学家、作为ACCES健康国际主席和总裁，以及国际公认的COVID-19大流行专家William Haseltine提出，通过诱导病毒突变，molnupiravir可能刺激比今天更危险的新病毒变体的出现。Haseltine周一在《福布斯》的一篇博文中概述了他的担忧。他说：“在我们对新变种深感担忧的时候，你却正在将一种具有强大诱变剂作用的药物投入流通。我想不出还有什么比这更危险的事了。”

他指出，接受抗生素和其他药物治疗的患者通常没有完成规定的疗程，这种做法可以让耐药细菌存活和传播。如果COVID-19患者在几天后感觉好些，并停止服用molnupiravir，Haseltine 担心病毒突变株会存活下来并可能传播给其他人。Haseltine 说：“如果我试图在人类身上制造一种新的、更危险的病毒，我会给感染者喂一剂亚临床剂量的molnupiravir。”

埃默里大学传染病专家Raymond Schinazi，他表示：“(产生变异的)可能性是存在的。”但他和科学内幕接触的任何人都没有Haseltine那么担心。Katzourakis说：“我不同意这一点。如果你强迫一个有机体更多的变异，它更有可能对病毒有害。”

 Haseltine担忧的基础是有研究表明，冠状病毒可以在molnupiravir诱导的突变中存活。例如，两年前，范德比尔特大学的病毒学家Mark Denison和他的同事反复将冠状病毒暴露在一种称为EIDD-1931的药物的亚致死剂量下，以试验耐药病毒是否会出现。他们报告说，在两种冠状病毒的人群中，小鼠肝炎病毒和导致中东呼吸综合征的病毒——30轮这样的药物治疗导致多达162种不同的突变，而这些突变并没有杀死这些病毒。但Denison指出，他的研究并没有对单个病毒的突变进行分类；相反，在感染两种冠状病毒中的一种的细胞群中，多达162种突变。

大多数突变对病毒有害，减缓了生长。Denison说：“如果我从我们的研究中得出什么结论，那就是如果病毒试图适应，比如说通过对molnupiravir的耐药性，它就会不断地发展出有害的突变。”然而，剑桥大学的微生物学家Ravindra Gupta警告说，变异的病毒在那些免疫系统受损、最有可能服用molnupiravir的患者中传播的几率更大。他说，因为疫苗在保护这些患者方面效果较差，“这些人恰恰是最有可能接受[molnupiravir]的人。”

默克公司传染病研究负责人Daria Hazuda指出，该公司尚未发现任何证据表明服用molnupiravir的人正在产生具有新的危险突变的病毒。在完成5天疗程的患者中，Hazuda说，“我们没有看到任何传染性病毒”，更不用说变异病毒了。在这一过程中出现的突变是随机的，并没有集中在一个使病毒更有可能存活的特定基因上。没有证据表明存在任何选择性偏见。

此外，Hazuda和其他人指出，SARS-CoV-2在感染人群中复制时，非常擅长自然地制造变异。Katzourakis说：“那里并不缺乏病毒变异。”更重要的问题是molnupiravir是否提供了选择性压力，促使病毒向可传播性或毒性方向发展。“我觉得很难想象，”他说，“但我不能排除这种可能性。”

Denison和其他人说，更有可能的是，molnupiravir的使用将导致病毒的出现，这种病毒不再致命或可传播，但对该药物具有耐药性，这是抗感染药物的常见结果。但周五的消息称，辉瑞公司生产的另一种抗病毒药物对SARS-CoV-2非常有效，这表明了一种预防耐药性的方法：将两种药物联合使用，这与治疗HIV和其他感染的多功能策略相同。

11月30日，美国食品和药物管理局咨询委员会（FDA）将审查molnupiravir在美国可能的紧急使用授权。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/content/article/prominent-virologist-warns-covid-19-pill-could-unleash-dangerous-mutants-others-see-little-cause-alarm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。