【Cell子刊】从“不可成药”到“明星”靶点，这种新的肿瘤靶点可以抑制肝细胞癌的发生，但同时也能促进肿瘤复发

近年来，许多科学努力和资金都集中在开发以一种酶为靶点的药物上，这种酶的名字叫含有Src同源性2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，或者更简单地说是Shp2。

过去几十年，它一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，Shp2靶向药研发逐渐取得突破，它成为当下的潜力靶点之一。十月份的时候，Mirati与赛诺菲达成协议，KRAS抑制剂联合Shp2抑制剂治疗肺癌。

Shp2是一种磷酸酪氨酸磷酸酶；它主要是去除蛋白质酪氨酸残基中的磷酸盐，帮助和刺激细胞内的信号交流。但是Shp2也被证明能促进多种癌症的生长和存活。

事实上，Shp2是酪氨酸磷酸酶家族中第一个确定的癌蛋白。癌蛋白是由癌基因编码的蛋白质，如果将癌基因导入细胞中，会导致细胞转化为肿瘤细胞。这种想法认为，抑制Shp2的药物将以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，为癌症患者带来新的希望。

但在11月9日发表在《Cell Reports》上的一项新研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员，由资深作者、圣地亚哥医学院病理学教授和生物科学系分子生物学教授Gen-Sheng Feng博士领导，揭示了癌症发展中一个以前未实现的复杂性，这引起了人们对肿瘤治疗中靶向Shp2的关注和谨慎。发表了一篇题为“Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 in Myc-driven liver tumor cells and microenvironment”的文章。

Feng说：“以Shp2为靶点的治疗似乎实际上会使疾病恶化，至少在Myc驱动的肝细胞癌（HCC）或肝癌的情况下是如此。”Myc是一种常见的致癌基因，是一种能导致癌细胞生长的基因突变形式。

“这一发现将对癌症领域产生深远的影响，因为制药行业和研究实验室都在投入巨大的努力和资源，来寻找和制造以Shp2为靶点的化合物。我们认为，一种新的、有效的治疗策略必须解决原发性(Shp2)靶向化合物产生的继发性促肿瘤微环境。”

HCC是最常见的原发性肝癌，也是世界上第六大常见的癌症。它也是最致命的疾病之一。生存的总体预后很糟糕，五年相对生存率只有18.4%。肝癌的病因和进展是多因素的、复杂的，知之甚少的。治疗是困难和有限的，这使得寻找新的治疗方法变得越来越迫切。

通过建立基因工程小鼠模型和进行单细胞RNA测序，Feng及其同事发现Shp2是肿瘤细胞发展为HCC所必需的，这验证并强化了Shp2是新癌症治疗的理想靶点的想法。

但他们也发现，从肝细胞中去除Shp2——肝脏中的一种主要细胞类型——可以使Myc癌基因显著加速HCC的生长。他们发现，抑制Shp2会在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境，在疾病早期干扰肿瘤启动细胞的清除，并在后期加剧肿瘤进展。

“这些出乎意料的结果可能有助于理解肿瘤复发，而这是大多数癌症患者死亡的主要原因，” Feng说，“许多癌症患者对初级治疗反应良好，这通常会给患者和医生带来最初的兴奋感或希望。但一旦肿瘤复发，希望就会暗淡，失望就会出现。”

“大多数死亡的癌症患者都经历过复发。人们普遍认为，肿瘤复发是由于对抗癌药物的耐药性，这在某些情况下确实如此。但这项研究表明，初级治疗本身，即使它精确地针对癌细胞中的致癌事件，也会触发导致肿瘤复发的致瘤生态位。”

Feng说，这一发现对目前流行的精准医学提出了挑战。“我们需要同时治疗原发肿瘤和治疗复发的策略。只有这样，我们才能赢得与癌症这一最复杂和恶性疾病的斗争。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-potential-cancer-drugs-fact-worsen.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。