【Cell】从根源开始研究基因变异——“抽奖”一样的规则

了解生殖细胞中的突变是如何产生的，这一点很重要，因为这些突变可能会导致流产和遗传性疾病。研究论文于昨日（11月17日）发表在《Cell》上，名为“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines”。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01280-0

“这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂，”第一作者Agnieszka Lukaszewicz说，她是SKI发展生物学项目成员Maria Jasin实验室的高级研究科学家。“这让我们更了解这一过程出错会产生什么问题。”

DNA断裂

减数分裂可以使孩子们从父母那里各继承一半的遗传物质。每个精子或卵细胞只含有父母DNA的一半。卵细胞受精后，两个半部结合在一起，形成一个带有全套染色体的胚胎。

减数分裂的一个关键部分是，两条DNA在同一处断裂，然后通过重组过程进行修复。在卵细胞和精子的正常形成过程中，大约有300个这样的双链断裂发生在基因组周围。这种断裂可以保证父母的DNA对半分，同时也导致了后代的基因变异。

这项研究的资深作者Jasin博士说，“在减数分裂期间，会发生大量的双链断裂。当双链断裂太多时，它们可能无法得到适当的修复，就有可能会遗传给后代严重的突变。”

DNA断端的连接

在这项新研究中，研究小组集中研究了那些缺少一种叫做ATM的基因的雄性小鼠。ATM基因突变与癌症有关，因为它们妨碍细胞识别已经损坏的DNA，从而积累更多的突变。

在这种情况下，缺失ATM基因的小鼠生殖细胞的DNA双链断裂是正常减数分裂期间的10倍以上。然后，研究小组观察了这些断裂是如何修复的，或者如何错误修复的。

减数分裂期间发生的DNA双链断裂通常通过同源重组进行修复，这一过程发生在受损的DNA找到匹配的基因序列并且两个序列结合在一起时。这有助于分裂染色体的内容。但是在缺失ATM基因的小鼠身上，发现断裂是被另一种“不太准确的”过程修复的，这个过程叫做非同源末端连接。在这个过程中，断裂的DNA端只是简单地连接在一起，因为缺失ATM基因时，会发生更多的断裂，两个DNA断端可能会强行被连接在一起。这会导致遗传物质的缺失和重复等错误。

Jasin博士说：“很多对减数分裂的研究都已经利用酵母菌研究完了，其中同源重组是主要的修复过程。但是小鼠（和人类）通常使用非同源的方法来修复受损的DNA。”通过研究有基因缺陷的小鼠其减数分裂期间DNA断裂异常高这一过程，研究人员能够更加深入地了解过度断裂所导致的问题。

这项研究的每一位研究人员，包括Jasin博士在减数分裂研究中的长期合作伙伴，SKI分子生物学项目的Scott Keeney，都强调说，还需要做进一步的工作，因为ATM基因缺失在人类群体中并不少见。这是否会导致更高的突变率，还有待观察。

了解遗传物质的缺失和重复是如何产生的，这是很重要的，因为如果这些错误发生在对健康发育至关重要的基因中，那么它们可能会导致流产。如果这些错误发生在非必要但却很重要的基因中，它们仍然会对身体有损害，包括遗传性疾病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-genetic-mutations-formation-eggs-sperm.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。