【Cell子刊】Telaprevir ——增加抗生素效力且限制耐药性的肝炎药物

美国纽约大学研究人员领导的一项题为“An allosteric inhibitor of bacterial Hsp70 chaperone potentiates antibiotics and mitigates resistance”的新研究发表在《Cell Chemical Biology》上，研究发现一种FDA（食品药品监督管理局）批准的丙肝药物可以增加细菌对抗生素的敏感性，降低抗生素耐药的可能性。这种被称为telaprevir的药物通过阻断细菌中分子伴侣(一种可以折叠细胞中其他蛋白质的重要蛋白质)的功能来发挥作用。

纽约大学的化学助理教授、该研究的资深作者Tania Lupoli说：“Telaprevir是第一个临床批准的化合物，已经被证明可以抑制细菌中的分子伴侣功能。我们的研究标志着在开发小分子伴侣抑制剂方面迈出了重要一步，这种抑制剂可以用于细菌，以增加抗生素的效力，减缓抗生素耐药性的进化。”

分子伴侣几乎存在于每个生物体的每个细胞中，从单细胞细菌到人类。由于它们在折叠其他蛋白质中的关键作用，以及当蛋白质错误折叠时会发生什么而导致细胞中的毒性。分子伴侣是正在进行的药物发现研究的靶标，但研究人员一直在努力寻找能够特异性靶向或结合分子伴侣的小分子。

在这项研究中，研究人员试图确定能够关闭致病细菌中分子伴侣功能的小分子。他们以引起结核病的微生物结核分枝杆菌为研究对象，筛选了大约25000种化合物——包括1300种获批的药物——来鉴定抑制结核分枝杆菌中分子伴侣的小分子。

他们找到了一种名为telaprevir的抗病毒药物，该药被FDA批准用于治疗丙肝，在实验室中利用模型分枝杆菌进行的一系列实验中，他们证明telaprevir与分枝杆菌分子伴侣结合，阻断其折叠蛋白的能力。这使得分枝杆菌对抗生素更敏感，包括常用处方结核病药物链霉素。

分子伴侣还可以稳定细胞中引起抗生素耐药的蛋白质，因此使用telaprevir阻断分子伴侣功能降低了分枝杆菌对一线结核病药物rifampicin（利福平）的耐药性。在美国和世界各地，降低抗生素耐药性是一个主要的公共卫生优先事项，因为随着抗生素疗效降低，越来越多的感染（包括结核病）会越来越难以治疗。

Lupoli说：“在未来，我们设想小分子伴侣抑制剂可以与抗生素联合使用，以增强抗生素效力，降低耐药性。”

当研究人员兴奋地鉴定出telaprevir可以作为分子伴侣抑制剂时，他们正在继续探索数百种telaprevir类似物（分子结构相似的化合物）来确定是否有其他化合物更紧密地结合分子伴侣，这是将研究推向动物或临床研究的一个关键因素。未来的工作还将探索如何靶向分子伴侣抑制剂只关闭某些分子伴侣——例如，阻断细菌而不是人类细胞中的分子伴侣。

Lupoli说：“我们的工作有助于小分子的一个小但不断增长的列表，这些小分子阻断了分子伴侣的功能，并为正在进行的研究——telaprevir及其类似物与抗生素一起给药时可以发挥的作用提供了一条很有希望的途径。”

其他研究作者包括纽约大学化学系的Jordan Hosfelt、Aweon Richards、Meng Zheng、Brock Nelson和Amy Yang；洛克菲勒大学的Carolina Adura和Fraser Glickman；斯隆凯特琳研究所的Allison Fay；纽约大学格罗斯曼医学院的William Resager和Beatrix Ueberheide。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-11-hepatitis-drug-antibiotic-potency-limits.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。