【柳叶刀子刊】突破！靶向药物组合首次在携带罕见基因突变的高度恶性脑肿瘤患者中显示出活性，包括具有耐药性的胶质母细胞瘤

根据Dana Farber癌症研究所研究人员的一份临床试验报告，两种靶向抗癌药物的联合治疗，在携带罕见基因突变的高度恶性脑肿瘤患者中显示出前所未有的“有临床意义”的活性。

近日，研究人员将这项新的研究结果发表在《The Lancet Oncology》上，发表了一篇题为“Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial”的文章：

这种药物组合阻断了过度活跃的细胞生长信号通路，在45例难以治疗的高级胶质瘤患者中，有三分之一的患者肿瘤缩小了50%或更多，其中包括最具侵袭性的脑肿瘤——胶质母细胞瘤。之所以选择这些患者进行试验，是因为他们的肿瘤在BRAF基因中携带一种称为V600E的基因突变。这种突变只在2-3%的高级别胶质瘤患者中发现，但在高达60%的低级别胶质瘤中发现。该研究包括13例低级别胶质瘤患者。在这些患者中，9例对联合用药的治疗有客观反应，有效率为69%。

《The Lancet Oncology》报告第一作者、来自哈佛医学院、Dana Farber神经肿瘤学中心主任Patrick Wen医学博士说：“这是第一次在临床试验中证明任何靶向药物对胶质母细胞瘤有效。目前对胶质母细胞瘤的所有化疗治疗，有效率都不超过5%，而联合化疗的有效率为33%。40岁以下的患者的有效率甚至更高，约为40%。”

研究中配对的两种药物是达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）。这两种药物都以MAPK通路中的蛋白质为靶点，MAPK通路是一种蛋白质信号链，起着细胞生长开关的作用，可以卡在“开启”的位置，导致不受控制的生长，从而引发肿瘤。

3名患者有完全的缓解，他们的肿瘤在影像学扫描中不再可见，12名患者的肿瘤部分缩小。这些患者并未治愈，但通过一项评估显示，那些对药物有反应的患者获得了显著的持久益处，中位反应持续时间为13.6个月，而另一项评估，显示反应持续时间为36.9个月。

研究结果来自一项名为ROAR（Rare Oncology Agnostic Research）的第二阶段研究，该研究自2014年以来一直在13个国家的27个社区和学术癌症中心招募患者。这项研究是一项所谓的“篮子”试验，旨在招募具有共同肿瘤特征（本例为BRAF V600E突变）的患者，尽管他们可能有一系列不同的癌症。ROAR研究包括甲状腺癌和胆道癌、胃肠道间质瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、低级别和高级别胶质瘤脑瘤等患者。该研究旨在确定达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变癌症患者的总有效率。BRAF蛋白是一种生长信号蛋白激酶，在调节MAPK信号通路中发挥作用。BRAF V600E突变通过激活由许多蛋白质组成的MAPK通路来驱动癌症，从而导致不受控制的细胞生长和肿瘤的发展。

本研究中使用的药物达拉非尼和曲美替尼是口服药物，可阻断部分过度活跃的MAPK信号通路。达拉非尼抑制一种酶B-Raf，曲美替尼抑制称为MEK1和MEK2的分子，这是MAPK通路的一部分。它们被联合用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌。

胶质瘤是起源于神经胶质的癌症——大脑的支持细胞——而不是大脑神经元本身。胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的80%。一些是生长缓慢的低级别胶质瘤，而另一些是侵袭性高级别胶质瘤，包括难以切除且几乎总是复发的胶质母细胞瘤。该报告的作者说，近年来在治疗胶质瘤方面没有重大进展，但有个别报告表明，达拉非尼和曲美替尼联合治疗胶质瘤表现出活性。他们在ROAR研究中的报告表示“是BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）的组合首次在这些难以治疗的胶质瘤中显示出活性，包括历史上对治疗表现出耐药性的胶质母细胞瘤。”

尽管这些药物只对携带罕见V600E突变的肿瘤患者有帮助，但Wen说，结果令人鼓舞，“因为人们开始认为，永远不会有任何针对胶质母细胞瘤的靶向治疗。”他补充说，新出现的证据表明，在胶质瘤中可能还有其他靶点可以被设计药物阻断。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-drug-combination-unprecedented-highly-aggressive.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。