【Nature子刊】探索——肿瘤进化

肿瘤具有异质性，这意味着同一肿瘤的不同部分可以在遗传学上截然不同。这种现象被称为肿瘤内异质性，在癌症研究领域内的意义正在稳步增强。同一肿瘤内的细胞和分子差异由于其对诊断和使用靶向治疗的意义，在许多不同的癌症中发挥重要作用。根据Charité医学院、马克斯·德尔布吕克分子医学中心(MDC)和德国癌症转化研究协会(DKTK)最近发表在《Nature Communications》的一项题为“Spatial and temporal intratumour heterogeneity has potential consequences for single biopsy-based neuroblastoma treatment decisions”的研究，这也适用于神经母细胞瘤，一种在儿童中相对常见的外周神经系统恶性实体瘤。神经母细胞瘤由主要在肾上腺或沿脊柱的成群未成熟神经细胞发展而来，从那里扩展到腹腔。

总结研究人员的关键发现，该研究的第一作者，Charité的儿科肿瘤和血液学系的Karin Schmelz博士说：“在我们的研究中，我们能够表明，与神经母细胞瘤典型相关的基因变化既可以消失，也可以在疾病过程中出现。这些突变并不均匀分布在整个肿瘤中；相反，它们发生在不同的切片甚至单个细胞中，使肿瘤呈镶嵌样外观。”

MDC进化和癌症基因组学研究组的组长、该研究最后一位作者之一，Roland Schwarz博士说：“癌症是由进化过程驱动的。”癌细胞经历不断的基因变化；它们正在进行生存的斗争，包括对抗其他癌细胞。每种癌症都有自己的系统树，它描绘了肿瘤进化的方式；一些癌细胞变得具有转移性，而另一些则产生治疗耐药性。

研究人员共分析了140个神经母细胞瘤样本。在临床病程的各个时间点采集10例儿童患者的活检样本，并覆盖多个肿瘤区域。样本分析涉及使用多种现代测序技术，然后进行计算机辅助评价。

研究人员将他们的分析重点放在神经母细胞瘤相关基因ALK、MYCN和FGFR1上，这些基因在临床过程和治疗中都发挥着重要作用。根据他们的结果，ALK和MYCN基因的变化在整个病程中并不是持续存在的，在所有的肿瘤细胞中也没有发现。ALK和FGFR1基因的变化可提供有用的治疗靶标，尤其是在复发性患者中。研究人员发现，在一些患者中，诊断时存在的ALK突变在手术切除肿瘤时消失。此外，FGFR1基因的变化仅见于不同的肿瘤区域。研究人员还能够鉴定出神经母细胞瘤细胞中存在的基因拷贝数的不稳定性。在某些情况下，癌细胞克隆表现出与原发灶的早期分化，脱离浸润其他器官形成转移灶。

生物信息学专家Schwarz博士解释说：“记录特定基因拷贝数的详细空间和时间变化的过程是极其复杂的。”尽管存在这些挑战，他的研究组开发了一种算法，能够对这些拷贝数产生精确的重建。2020年，Schwarz博士和他的国际同事利用这种方法在一系列不同的癌症中产生了连续结构进化的证据。Schwarz博士说：“我们现在已经能够将此扩展到神经母细胞瘤，在那里我们能够详细展示癌症基因组是如何发生结构变化的。”

最后一位作者，Charité的儿科肿瘤和血液科主任Angelika Eggert教授解释说：“我们现在处于更好的位置来理解神经母细胞瘤的行为。这些知识对于疾病复发的患者至关重要，因为他们的治疗通常需要使用个性化和靶向治疗。当肿瘤表现为遗传异质性时，靶向分子治疗很可能捕获大多数异常组织，但至关重要的是，不会捕获所有受影响的细胞。然后癌症会从那些剩余的细胞中重新生长。”

根据现有知识解释他们研究的意义，Eggert教授说：“我们的发现与神经母细胞瘤诊断和治疗选择的相关性较低。这是因为诊断已经是可靠的，得益于经过几十年测试的技术，如成像、尿液测试和单组织活检，并且靶向快速生长细胞的化疗仍然是原发肿瘤的首选治疗方法。然而，如果治疗后疾病复发，针对性的治疗方案变得尤为重要。基于单个肿瘤区域的单个组织活检的治疗选择不太可能充分解决肿瘤的遗传异质性。因此，当发生复发时，我们应该考虑使用最先进的测序技术来分析从多个区域采集的肿瘤组织样本。这将为我们提供尽可能多的关于疾病的细节，使我们能够进一步改善与选择个性化疗法有关的决策过程。”

研究人员现在正在测试其他方法，希望解决仍然存在的一些技术挑战。其中包括使用基于单细胞的技术和液体活检，这是一种新型的血液检测方法，可以分析肿瘤脱落到血液中的遗传信息。在疾病过程中使用多个血液样本的分析，这些技术将提供发生任何基因变化的证据——不需要侵入性手术活检。这两种技术及其临床应用均在Charité、柏林健康研究所(BIH)和MDC进行深入研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-exploring-tumor-evolution.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。