【Nature子刊】危险的微生物竟然提供一种消除疼痛的新方法？

炭疽有着可怕的名声。众所周知，炭疽会导致人类严重的肺部感染，也会导致牲畜和人的难看（尽管无痛）的皮肤病变，而且炭疽细菌甚至被用作恐怖武器。

现在一项新研究的发现表明，这种可怕的微生物也具有意想不到的有益潜力——它的一种毒素可以抑制动物的多种类型的疼痛。

研究揭示，这种特定的炭疽毒素能够改变痛觉神经元中的信号传导，当以靶向方式递送到中枢和外周神经系统的神经元中时，可以为处于痛苦中的动物提供缓解。

这项工作由哈佛医学院的研究者与行业科学家和其他机构的研究人员合作领导，于12月20日发表在《Nature Neuroscience》上，题为“Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons”。

此外，研究小组将炭疽毒素的部分与不同类型的分子货物结合，并将其递送到痛觉神经元中。该技术可用于设计作用于疼痛受体但没有当前疼痛缓解药物（如阿片类药物）广泛全身效应的新型精准靶向疼痛治疗方法。

哈佛医学院Blavatnik研究所免疫学副教授，高级研究者Isaac Chiu说：“这种利用一种细菌毒素将物质递送到神经元并调节其功能的分子平台代表了一种靶向疼痛介导神经元的新方法。”

研究人员说，扩大目前疼痛治疗手段的需求仍然十分迫切。阿片类药物仍然是最有效的止痛药，但它们有危险的副作用——最显著的是它们能够重新连接大脑的奖赏系统，这使它们高度成瘾，以及它们抑制呼吸的倾向，这可能是致命的。

Chiu实验室免疫学的HMS研究员，研究第一作者Nicole Yang说：“临床仍然需要开发非阿片类疼痛疗法，这种疗法不会让人上瘾，但能有效地抑制疼痛。我们的实验表明一种策略，至少在实验中，可以使用这种细菌毒素专门针对疼痛神经元。”

然而，研究人员警告说，目前这种方法仍然是纯粹的实验，还需要在更多的动物研究中进行测试和进一步的微调，最终在人类中进行。

准备连接

Chiu实验室的研究人员长期以来一直对微生物与神经和免疫系统之间的相互作用感兴趣。Chiu领导的过去的工作已经证明，其他致病细菌也可以与神经元相互作用，改变它们的信号来放大疼痛。然而，到目前为止，只有少数研究着眼于某些微生物是否可以减轻或阻断疼痛。这就是Chiu和Yang开始做的事情。

在目前的研究中，他们首先试图确定痛觉神经元与人体其他神经元有何不同。为此，他们首先求助于基因表达数据。其中一件引起他们注意的事情是:疼痛纤维有对炭疽毒素的受体，而其他类型的神经元没有。换句话说，疼痛纤维在结构上与炭疽菌相互作用。他们想知道为什么。

最新发表的研究揭示了这个问题。

研究结果表明，当背根神经节(将疼痛信号传递到脊髓的神经)的感觉神经元与炭疽细菌自身产生的两种特定蛋白质连接时，疼痛就会消失。实验表明，当一种细菌蛋白，即保护性抗原(PA)与神经细胞受体结合时，会形成一个孔，作为另外两种细菌蛋白：水肿因子(EF)和致死因子(LF)进入神经细胞的通道。该研究进一步证明PA和EF(统称为水肿毒素)共同改变神经细胞内的信号，从而有效地抑制疼痛。

利用微生物进化的怪癖来开发新的疗法

在一系列的实验中，研究人员发现炭疽毒素改变了培养皿中人类神经细胞的信号，在活体动物中也是如此。

将这种毒素注射到老鼠的下脊椎可以产生有效的止痛效果，防止动物感受到高温和机械刺激。重要的是，动物的其他生命体征如心率、体温和运动协调没有受到影响，这一观察结果强调了这种技术在针对疼痛纤维和阻断疼痛方面具有高度选择性和精确性，而没有广泛的全身影响。

此外,注射小鼠的炭疽毒素缓解症状两个其他类型的疼痛:疼痛引起的炎症和疼痛引起的神经细胞损伤,经常看到预后创伤性损伤和某些病毒感染如带状疱疹,或并发症的糖尿病和癌症治疗。

在最后一步，研究小组设计了一种由炭疽蛋白制成的载体，并利用它将其他镇痛物质输送到神经细胞。其中一种物质是肉毒杆菌毒素，这是另一种潜在的致命细菌，以其改变神经信号的能力而闻名。这种方法也阻断了老鼠的疼痛。实验表明，这可能是一种针对疼痛的新型传递系统。

Yang说:“我们取出部分炭疽毒素，将它们与我们想要运送的蛋白质融合在一起。在未来，人们可以想到不同种类的蛋白质来提供靶向治疗。”

科学家们警告说，随着研究的进展，必须仔细监测毒素治疗的安全性，尤其是考虑到炭疽蛋白在感染期间与破坏血脑屏障的完整性有关。

新的发现提出了另一个有趣的问题:从进化的角度来说，为什么微生物会抑制疼痛？

Chiu认为，一种高度推测性的解释可能是微生物已经发展了与宿主相互作用的方式，以促进自身的传播和生存。在炭疽热的情况下，这种适应机制可能是通过改变信号来阻止宿主感知疼痛的能力，从而阻止微生物的存在。Chiu补充说，这一假说有助于解释为什么炭疽杆菌有时形成的黑色皮肤病变是明显无痛的。

新的发现也为药物开发指明了新的途径，超越了目前正在实验室中设计的传统小分子疗法。

Chiu说:“将一种细菌疗法用于治疗疼痛引发了一个问题:我们能否在自然世界和微生物世界中开采止痛药?这样做可以增加我们在寻找解决方案时所寻找的物质类型的范围和多样性。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-dangerous-microbe-silence-pain.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。