【Nature子刊】一项“高风险，高回报”的研究——科学家们将CAR-T细胞改造成癌症药物的“微型武器”

被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的免疫疗法使用患者自身免疫细胞的基因工程版本来对抗癌症。这些治疗方法为癌症治疗提供了动力，特别是对于患有某些类型血液癌症的人。现在，纪念斯隆凯特林癌症中心（SKI）的科学家们已经开发出了新的CAR-T细胞，它可以做到一些以前做不到的事情：制造药物。

标准的CAR-T细胞在实验室中被设计用来识别癌细胞上的特定标记物。当这些CAR-T细胞被送回病人体内时，它们会增殖并开始攻击，就像一种“活的药物”。

尽管CAR-T在治疗血癌方面很有用，但目前的CAR-T模型仍有一些局限性。一种是CAR-T细胞只能杀死含有它们设计来识别的标记物的癌细胞。但是，癌细胞停止制造这种标记，从而“逃避”治疗的情况并不少见。

第二个问题是，CAR-T细胞可能变得“耗尽”——甚至会被癌细胞本身抑制。最后，现有的CAR-T细胞只对CAR-T细胞容易触及的血癌有效。对抗肺或乳房中的致密实体瘤，它们大多无能为力。

为了克服这些障碍，SKI的一组研究人员设计了一种全新类型的CAR-T细胞，作为“微型武器”：它可以将有毒的药物有效载荷直接输送到肿瘤，杀死含有癌症标志物的肿瘤细胞以及附近不含癌症标志物的癌细胞。更重要的是，工程细胞即使耗尽后也能产生药物，并且药物不会被癌症抑制。

SKI分子药理学项目主席、实验治疗学中心的负责人、医师科学家David A.Scheinberg说：“我们称之为SEAKER细胞，SEAKER代表合成酶武装杀伤细胞（Synthetic Enzyme-Armed KillER cells），这些细胞将免疫细胞的寻求目标的能力与局部产生有效的抗癌药物的能力结合起来，实现双重效果。”

这种抗癌分子是 SKI 化学生物学项目主席——Scheinberg 的合作者 Derek Tan 博士在之前开发抗生素时发现的。这种叫做AMS的分子非常强大，不能直接注入动物的血液中。但是当它仅在肿瘤部位局部产生时，它可以有效地安全杀死小鼠体内的癌细胞。科学家们还没有在人体中测试这项技术。

有关SEAKER平台的细节，于12月30日在《Nature Chemical Biology》杂志上发表了一篇题为“Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ”的文章。科学家们表示它既适用于癌症，也适用于其他疾病。

https://www.nature.com/articles/s41589-021-00932-1

独特的药物输送方法

使用CAR-T细胞递送额外治疗药物的想法并不是全新的。几个研究团队已经证明，用它们制造抗体和细胞因子等免疫蛋白质是可能的。但是让CAR-T细胞生产小分子抗癌药物是一个更加棘手的前景。

Tan博士说：“人类细胞在正常情况下不能制造这种化合物。”

为了找到解决方法，团队设计了一种聪明的方法。他们将抗癌药物与另一种“掩盖”其功能的化学物质联系起来。然后，他们对T细胞进行基因工程改造，使其产生一种酶，将掩蔽分子从药物中去除。

Tan博士补充说：“与小分子药物相比，人类细胞非常擅长制造酶，因此CAR-T细胞能够有效地制造酶。”

当药物的非活性版本，被称为前药，被注射到血液中，它会在体内循环。CAR-T细胞产生的酶像剪刀一样，在肿瘤部位释放前药的活性部分。

科学家们在培养皿中生长的癌细胞和小鼠模型上测试了它们的SEAKER细胞。在这两种情况下，SEAKER细胞在杀死癌细胞方面表现优于常规CAR-T细胞。

SKI团队还表明，他们的SEAKER细胞可与几种不同的前药和几种不同的裂解酶一起工作，因此他们将该技术称为“平台”。

一个冒险的下注得到了回报

科学家们强调他们研究具有“高风险，高回报”的性质。

 Tan 博士说：“这是我曾经研究过的最狂野的想法之一。让它起作用，这是非常令人兴奋的。”

由于MSK实验治疗和慈善中心的种子资金，他们能够冒险并最终实现这一想法。后来，美国国立卫生研究院（NIH）提供了额外的资金。

Tan博士补充说，该项目是MSK追求非癌症相关基础科学如何产生与癌症相关的新发现的一个很好的例子。

对抗癌症和其他疾病

现在科学家们已经证明他们的SEAKER细胞在小鼠身上起作用，所以对这种方法产生了很大的兴趣。事实上，一家名为CoImmune的公司已经从MSK获得了这项技术的许可，开发用于人体试验的CAR-T细胞技术。

CoImmune首席执行官Charles Nicolette博士说：“我们有机会更好地了解CAR-T细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，有可能应对消除肿瘤块和毒性的挑战。这一令人兴奋的合作使我们能够评估这一全新的治疗方法，可能为实体瘤患者提供一种新的治疗选择。”

Scheinberg博士补充说：“与CoImmune的合作令人兴奋，因为我们需要一家公司将其用于扩大规模并制造标准化产品。”

SEAKER技术的另一个吸引力在于它有不止一种可能的应用。

Scheinberg博士说：“你可以想象它被用来生产药物来对抗其他疾病，如自身免疫性疾病和感染。”

但目前，MSK研究人员和CoImmune的重点将放在癌症上。Scheinberg博士推测，癌症的临床试验大约需要两到三年的时间。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-retool-car-cells-micropharmacies.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。