【Science】铜是一把双刃剑：生存，还是死亡？研究揭开细胞铜中毒之谜

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现了一种由铜引起的细胞死亡新形式。在科学家Peter Tsvetkov和研究所主任Todd Golub的带领下，研究小组发现铜与特定的蛋白质结合，产生有害的团块，并干扰关键蛋白质的功能。细胞进入毒性应激状态并最终死亡。

通过揭示参与这一过程的关键成分，研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导进而死亡。这些发现可以帮助研究人员更好地了解铜失调相关疾病，甚至可以为新的癌症治疗方法的发展开辟道路。这项研究发表在《Science》杂志上，题为：“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

“铜是一把双刃剑:铜太少，细胞就无法生存。但是太多的话，细胞就会死亡。过量的铜是如何有害的一直是一个谜，但现在我们终于弄清楚了。”Golub说，他也是达纳·法伯癌症研究所和哈佛医学院的教员之一。

铜载体

Tsvetkov和Golub对铜毒性的探索始于2019年，当时他们偶然发现了两个小分子在细胞膜间运送铜离子，并且这两个铜载体可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子——elesclomol甚至已经作为一种潜在的抗癌药物进入临床试验，但是它未能在患者身上显示出疗效，因为当时还不知道这种分子是如何工作的。然而，研究人员从他们的实验中了解到，铜结合分子会杀死细胞，而且这种细胞死亡不同于其他已知的细胞死亡途径。Tsvetkov想要深入挖掘，确切地了解铜是如何杀死癌细胞的。

“一旦我开始进入这个兔子洞，它很快就变成了一个非常基本的细胞生物学问题，”他说。

研究人员开始系统地测试铜载体的毒性源于铜本身的假设。他们发现，许多不同的铜结合分子或离子载体，以类似的方式诱导细胞死亡，而这一过程完全取决于铜的可用性。此外，研究人员还发现，这种细胞死亡形式(他们称之为铜中毒)与其他已被充分研究的细胞死亡形式不同。当研究人员阻断了已知的细胞死亡途径，如细胞凋亡和铁中毒时，经铜离子载体处理的细胞仍然会死亡。

接下来，研究小组重点研究了这些铜载体是如何杀死细胞的。他们发现，依靠线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感度是利用葡萄糖产生能量的细胞的近1000倍。通过多重CRISPR基因敲除筛选，该团队确定了促进铜诱导死亡的关键基因。

这些基因包括FDX1，它编码elesclomol靶向的蛋白质，以及参与蛋白质脂酰化的六个基因，脂酰化是线粒体中少量蛋白质的化学修饰，对线粒体代谢至关重要。研究人员发现，离子载体输送到线粒体的铜直接与这些脂化蛋白结合，迫使它们形成长链和团块，导致细胞死亡。他们还发现铜干扰铁硫簇，而铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分，进一步降低了酶的活性，将细胞推入毒性应激状态，最终杀死它们。

应用与展望

这个新的细胞死亡机制的一部分发生在细菌和酵母中,所以科学家认为他们的研究可以启发多种生物学过程的研究,包括生产铜离子载体的微生物具有抗菌特性，以及与铜失调有关的遗传疾病，如威尔逊病。

尽管铜离子载体之一elesclomol作为癌症治疗药物的临床试验失败，但后来的分析显示，这种分子帮助了那些肿瘤靠线粒体产生能量的患者。现在，研究小组已经发现了铜诱导细胞死亡的标志物，他们认为elesclomol可能被用于治疗一系列特别容易受到这一过程影响的癌症，比如那些表达FDX1的癌症。

Tsvetkov对他们的发现所涉及的广度感到兴奋，并渴望了解铜诱导细胞死亡可能发挥作用的新有机体或疾病。他希望他们的发现能拓展细胞生物学、癌症和抗生素领域新的研究轨迹。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-03-scientists-kind-cell-death-linked.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。