【Cell子刊】新型小分子抑制剂锁定肿瘤细胞——保持原位，阻止侵入！

蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应存在，这两组酶共同控制细胞行为的几乎每个方面。因此，从器官移植时抑制炎症到停止白血病细胞的增殖——能够调节特定激酶或磷酸酶的活性是越来越多的药物治疗的基础。康斯坦茨大学发现的一种新型抑制剂，能使肿瘤细胞内的一种关键酶停顿，从而将细胞锁定到位。这种“细胞锁定”阻止了肿瘤细胞侵入健康的邻近组织，从而潜在地为抑制肿瘤转移铺平了道路。研究结果“Lockdown, a selective small-molecule inhibitor of the integrin phosphatase PPM1F, blocks cancer cell invasion”发表在《Cell Chemical Biology》上。

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(22)00128-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2451945622001283%3Fshowall%3Dtrue

我们体内的所有细胞过程，包括生长、增殖、分化和迁移，都依赖于蛋白激酶和蛋白磷酸酶之间的相互作用，这些酶调节磷酸化状态，从而调节蛋白质的功能。每当关键蛋白的磷酸化失控时，细胞就会遭受严重后果。蛋白磷酸化失调是癌细胞的标志之一。

因此，这些酶的小分子抑制剂，最突出的激酶抑制剂，彻底改变了肿瘤治疗。原则上，磷酸酶也构成了有前景的药物靶标，然而，这组酶一直很难利用小分子来解决。现在由细胞生物学教授Christof Hauck领导的一个研究团队已经确定了蛋白磷酸酶PPM1F的特异性抑制剂。由于这种酶是细胞运动的关键促进因子，用抑制剂处理的细胞无法移动，导致肿瘤细胞保持在原位。

通过“放大数字”推动机会

为了找到一种具有这些奇特特性的化合物，Hauck教授团队的博士研究员、Konstanz研究学院化学生物学的成员Tanja Grimm与生物系的筛查中心合作。目标是从费力的酶活性生化检测转向微尺度的自动化程序。Tanja Grimm和筛查中心测试超过55000种化合物，开发出一种化学信息学算法来初步识别，然后多次重新评估200种候选物，最终得到少数几种潜在的PPM1F抑制剂。

尽管这些分子都能够阻断纯化的酶，但只有一种化合物对PPM1F具有选择性，而其余化合物对其他酶表现出不希望的抑制活性。不幸的是，选择性PPM1F抑制剂也有一个缺点：它有极性基团，这使得通过细胞膜存在问题，因此抑制剂很难到达细胞内部的靶酶。为了解决这个问题，Tanja Grimm与化学系的同事合作合成了化合物的改良版，可以应用于完整的细胞。

当场停止肿瘤细胞

由于PPM1F在恶性肿瘤中经常过表达，明确的下一步是在人癌细胞中测试PPM1F抑制剂的活性。之前有研究表明，PPM1F基因的缺失（通过破坏蛋白编码DNA序列）会导致细胞不动。事实上，应用抑制剂引起了相似的表型：肿瘤细胞牢固地粘附在底物上并停止移动。鉴于这种惊人的特性，研究人员将他们的新型抑制剂重新命名为“Lockdown”，因为它基本上阻断了这些肿瘤细胞的高运动性。

研究小组随后测试了Lockdown是否也会阻止肿瘤细胞通过组织屏障迁移，这一过程被称为肿瘤细胞侵袭。肿瘤细胞侵袭与肿瘤细胞在体内远处形成转移的能力相关联，这是恶性肿瘤细胞的关键特征之一。重要的是，Lockdown的应用能够阻止人胶质母细胞瘤细胞（一种高侵袭性的脑肿瘤细胞）穿过组织屏障和进入健康组织。因此，Lockdown等物质可以作为开发转移阻断剂的起点。

PPM1F底物对肿瘤细胞侵袭至关重要

现在通过化学抑制控制PPM1F的可能性也为研究这种有趣的酶开辟了一条新途径。显然，PPM1F的底物必须是肿瘤细胞运动和侵袭的关键调节因子。研究人员现在希望他们的工作能够对所有这些下游底物进行解码，以便确定未来转移阻断剂的额外靶标。该研究的第一作者Tanja Grimm说：“这可能仍然是一个遥远的梦想，但能够阻止肿瘤转移将意味着重大的进展，特别是在原发肿瘤可以手术切除的情况下，否则转移灶的出现会对患者非常危险。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-04-small-molecule-inhibitor-tumor-cells.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。