【Cancer Discovery】降解关键的癌细胞表面蛋白，激发对肿瘤的免疫攻击！

Lo和共同作者5月31日在《Cancer Discovery》杂志上发表了他们的研究结果“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1463/699253/Enhancing-PD-L1-Degradation-by-ITCH-during-MAPK

Lo和他实验室的研究小组发现肿瘤细胞表面的PD-L1被一种名为ITCH的蛋白破坏了稳定性或降解。通过在美国国立卫生研究院图书馆中搜索小分子库，他们发现并部署了一个小分子，他们将其定性为ITCH激活剂。通过激活ITCH，小分子降解肿瘤细胞表面PD-L1。这种小分子，当与现有疗法一起使用时，在动物模型中抑制黑色素瘤的复发。

减少PD-L1的积累为肿瘤杀伤T细胞的工作扫清了道路。Lo说：“一旦ITCH被激活，它现在能够降解或破坏肿瘤表面PD-L1的稳定性。而一旦PD-L1被降解，那么就会有更多活跃的T细胞，帮助疗法更好地发挥作用。”

Lo和他的实验室一直专注于开发突变靶向治疗，因为常见的癌症突变通过过度激活所谓的MAPK通路驱动疾病进展。针对转移性皮肤黑色素瘤患者MAPK通路的治疗与高缓解率相关。然而，这种疾病往往会在一个称为获得性耐药的过程中卷土重来，引起临床复发。

根据Lo实验室博士后Zhentao Yang博士的说法，“在我们小组之前的工作中，我们发现用MAPK靶向治疗的黑色素瘤细胞在其细胞表面积累PD-L1。所以我们假设，如果我们找到正常工作是降解细胞表面PD-L1的蛋白，那么我们就有了第一个线索，关于如何降低MAPK靶向治疗癌症中的PD-L1蛋白水平。”

与David Geffen医学院生物化学教授James Wohlschlegel博士领导的另一个UCLA团队合作，Yang鉴定出ITCH是与表面PD-L1结合的蛋白，并在生物化学上标记它被肿瘤细胞降解。在后续的工作中，“我们很兴奋地去进一步寻找这些知识帮助癌症患者的潜在路径。鉴定一种能激活ITCH的小分子成为当务之急。”从分子和医学药理学系加入Lo Lab的一年级博士生Yan Wang说。

Lo说，PD-L1“被认为是一种普遍的肿瘤逃避机制”，因此一种降解它的疗法可能在免疫肿瘤学领域具有广泛的应用。他指出，MAPK通路是最失调的癌症通路之一，尤其是在像黑色素瘤和胰腺癌这样的侵袭性癌症中。这项研究推进了我们对如何结合突变和免疫靶向治疗癌症患者的认识。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-degrading-key-cancer-cell-surface-protein.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。