【Science子刊】守门员Nf2/Merlin蛋白——调节血管再生，加筑抗癌防线

活泼好动的血管内皮尖端细胞——芽生性血管再生的关键人物

芽生性血管再生（Sprouting angiogenesis）是血管再生的方法之一，指新生的毛细血管在原有的血管基础上出芽，分头呈线性生长。该生长过程包含了关键的一个步骤叫作“tip-stalk specification”——即血管内皮尖端细胞（tip endothelial cells或Tip EC）与血管内皮茎细胞（stalk endothelial cells或Stalk EC）的平衡性态。Tip ER有着较强的迁移性，并带有许多修长而活跃的丝状伪足（filopodia）；而Stalk ER则有着较强的增值性，所带丝状伪足较少。这两种功能各异的细胞相互协调，为芽生性血管再生提供一个对应的分支血管网络。从形态学上看，Tip ER的形成（tip EC induction）是芽生性血管再生的重要一个步骤，由名为“血管内皮生长因子-A”（vascular endothelial growth factor-A，或VEGF-A）信号通路所激发。从分子角度来看，VEGFR2（内皮生长因子受体2）信号传导由VEGFR2内化（VEGFR2 internalization）所激发。令人好奇的是，某些血管内皮细胞（EC）拥有了较高的VEGFR2信号，从而在芽生性血管再生过程中变成了Tip EC；而有些与之相邻的内皮细胞却没有这份“幸运”，无缘变成Tip EC。这个问题的答案，在近日的一项新研究中被揭晓了。

Nf2/Merlin蛋白——细胞内VEGFR2下游信号的“调解员”

Merlin蛋白由神经纤维瘤2型基因NF2编码，一直以来，其肿瘤抑制剂功能已为人们熟知。几乎在所有类型的细胞中，都能发现其表达存在，并作为膜相关蛋白发挥其作用——以细胞密度依赖性（cell density-dependent）的方式在膜受体的信号转导中起到守门人的作用。但是，对于细胞内皮Merlin蛋白在芽生性血管再生过程中是否及具体如何产生影响，一直未有相关研究探索。

来自韩国基础科学研究所(IBS)血管研究中心的Bae Jung Hyun博士及Koh Gou Young教授等人于6月10日在《科学进展》（Science Advances）上发表了题为“Gatekeeping role of Nf2/Merlin in vascular tip EC induction through suppression of VEGFR2 internalization”的研究。研究发现Nf2/Merlin蛋白对Tip EC的形成至关重要；具体来说，Merlin蛋白通过影响VEGFR2内化，进而调节细胞内VEGFR2下游信号，最终对Tip EC的形成产生影响。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn2611

研究发现一：

环境中血管内皮细胞（EC）的浓度是关键因素——较高的EC浓度有助于Merlin蛋白与VEGFR2形成复合物，进而抑制VEGFR2内化，从而削弱VEGFR2下游信号传导，最终抑制Tip EC的产生。

这是由于Merlin蛋白和VEGFR2形成复合物需要VE-钙粘蛋白（VE-cadherin，一种细胞间连接蛋白），而较高的EC浓度正好为此提供了较多VE-钙粘蛋白。相比之下，研究也发现，在VE-钙粘蛋白密度相对较低的低密度EC环境中，Merlin蛋白允许高水平的VEGFR2信号传导和细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，从而促进Tip EC生成。

研究发现二：

在维持毛细血管稳定性及血管生成适当性方面，Merlin蛋白起到了“守门员”一般的作用——抑制肿瘤及正常组织中成年血管不必要的丝状伪足（filopodia）和芽性血管的形成。

研究人员将血管内皮细胞（EC）中的Merlin蛋白进行剔除，结果发现肿瘤模型形成了大量的非功能性血管（non-functional vessels），这促进了肿瘤组织的坏死，也降低了肿瘤生长速度。

在该研究中，Merlin蛋白缺失受试小鼠被植入人体肺癌组织，结果发现，相比与对照组小鼠，Merlin蛋白缺失受试小鼠体内的肿瘤生长速度在三周后降低了80.6%。类似地，在甲状腺及小肠成年血管中，Merlin蛋白缺失受试小鼠比对照组小鼠有着更多的丝状伪足。

上图显示：在视网膜血管内皮细胞Merlin蛋白剔除后的出生后第6天，血管前端的Tip EC和丝状伪足增多，但是相较于对照组小鼠（野生鼠WT），EC细胞的增生性却相对减少。（A-B）

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-inhibiting-angiogenesis-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。