【Science子刊】小小纳米颗粒功不可没，打通实体肿瘤治疗通道

该研究论文题为“Delivery of an ectonucleotidase inhibitor with ROS-responsive nanoparticles overcomes adenosine-mediated cancer immunosuppression”，由来自威克森林大学医学院肿瘤生物学的Xin Ming博士及其团队于6月8日发表在Science Translational Medicine杂志。

研究的灵感来源

嘌呤能信号传导是免疫调节的重要组成部分，其中三磷酸腺苷（ATP）和腺苷（Ado）是免疫反应最有效的调节剂。在健康组织中，细胞外浓度的Ado和ATP通常较低；然而，外部刺激和压力会触发恶性细胞释放高浓度的ATP——诸多抗癌疗法（包括化疗，放疗，光线疗和手术）都能会产生外部刺激和压力。细胞外ATP（eATP）是一种预示危险的信号，在受到嘌呤能P2受体的刺激后，eATP会参与先天性和适应性免疫细胞的募集与激活。作为启动抗癌免疫的关键步骤，ATP释放到细胞外空间被认为是免疫原性细胞死亡的三个标志之一。然而令人失望的是，在外核苷酸酶的作用下，细胞外ATP（eATP）在肿瘤微环境（TME）中会迅速降解为腺苷（Ado），而Ado恰好具有免疫抑制性。肿瘤Ado与嘌呤基因受体P1（purigenic P1 receptors）相作用，并通过抑制T细胞的细胞毒性和维持免疫抑制细胞（suppressive immune cells）的活动来削弱抗肿瘤免疫。如此看来，尽管常规癌症治疗可以破坏肿瘤细胞，但也会产生富含Ado的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），进而导致肿瘤耐药性或肿瘤复发。在肿瘤微环境中，向ATP的平衡转变（a shift in balance toward ATP）对于启动和维持有效的抗肿瘤反应至关重要。

因而，此项研究的目标是探索一种联合治疗方法——一方面，该联合疗法能促进癌症治疗诱导的免疫原性细胞死亡，包括促进ATP在肿瘤微环境（TME）中的释放；另一方面，该联合疗法也能抑制ATP降解为Ado，以实现持久的抗肿瘤免疫反应。

ARL67156是一种酶抑制剂，可以防止ATP降解成腺苷。但是如何进入实体肿瘤工作，可成了一大难题——ARL67156物理化学性质相对不稳定，因而无法单独进入实体瘤。在此项研究中，研究者制造了一种活性氧触发的纳米颗粒（ROS-triggered nanoparticle），不但解决了运输ARL67156的难题，还能使得ARL67156在实体肿瘤组织中有选择性地释放，进而调节肿瘤微环境（TME）中ATP的浓度，实现持久的抗肿瘤免疫反应。

研究的成果

此研究不仅仅研制出了纳米颗粒来搭载ARL67156进入实体瘤工作，还探索了此纳米药物（nanomedicine）与抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody）是否可以进行协同工作。研究发现，在aPD-1抗体耐药模型（aPD1–resistant models）中，此纳米药物治疗方式能够很好地与anti-PD-1疗法协同工作。此外，研究者在结肠癌及乳腺癌患者肿瘤的三维体外模型（three-dimensional in-vitro model）中评估了此纳米药物的疗效，结果也得出了积极的结论——纳米药物维持了抗癌免疫反应，加速了肿瘤细胞的死亡。研究设想的“纳米药物+抗PD1抗体”的联合疗法也得到了证实——促进癌症治疗诱导的免疫原性细胞死亡，包括促进ATP在肿瘤微环境（TME）中的释放；同时也抑制ATP降解为Ado，以实现持久的抗肿瘤免疫反应。

纳米颗粒战功赫赫

一直以来，纳米技术在癌症及肿瘤治疗领域都发挥着“四两拨千斤”的作用，可谓战功赫赫。例如，由威克森林大学医学院的生物医学工程副教授Dawen Zhao博士于2021年在Nature Nanotechnology杂志发表的研究发现，纳米颗粒疗法可增强癌症免疫疗法，是治疗恶性胸腔积液（MPE）的一种新途径。由中国科学院上海药物研究所（CAS）的李亚平和张鹏程领导的研究小组在其2021年的一项研究中发现，可以使用IFN的表观遗传纳米助剂（OPEN）来解决IFN补充疗法的矛盾效应，该研究结果同样发表在Nature Nanotechnology杂志。无可置疑，纳米技术在未来医疗领域中将发挥更大的作用，特别是在肿瘤和癌症治疗领域将有广阔的发展空间。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-scientists-nanoparticle-solid-tumors.html

https://phys.org/news/2021-12-nanoparticle-therapeutic-cancer-immunotherapy.html

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1261

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。