【Cell子刊】变异捕获（VarC）映射——不单单应用于囊性纤维化

近日，斯克里普斯研究所的科学家在cell子刊《Structure》发表了题为“Triangulating variation in the population to define mechanisms for precision management of genetic disease”的研究文章。研究指出只需要从疾病患者那里收集少数基因序列，确定每个相应变异蛋白的结构如何与其功能相关联，然后了解到该功能结构如何影响病理学然后通过治疗进行修复。

https://www.cell.com/structure/fulltext/S0969-

囊性纤维化是遗传疾病的一种

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遗传疾病是指由于遗传物质改变(如基因的突变或染色体畸形)而造成的疾病.人类已发现约4000种,而且每年新发现的遗传病约100种以上,也是严重危害人类健康的因素,而且程度不同地代代相传。

对遗传性疾病的研究通常依赖于确定受疾病影响的蛋白质的精确三维形状的技术。但遗传疾病可能是由同一基因的数十种甚至数百种或数千种不同变化引起的，称为变异。其中一些变异破坏了蛋白质的稳定性或改变了蛋白质的形状，使得分离蛋白质进行进一步研究比平时困难得多。

研究人员为了从机械上了解蛋白质折叠是如何被治疗药物塑造的，以便为疾病的精确管理提供信息，他们开发了变异捕获（VarC）映射。VarC使用基于高斯过程回归（GPR）的机器学习对群体中发现的稀疏序列变异信息进行三角测量，以定义组合的成对残基相互作用，从而有助于个体响应治疗的动态蛋白质功能。

Varc 应用于囊性纤维化的实验

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研究人员将在囊性纤维化群体中发现的约60个遗传变异的信息输入到他们的VarC计划中。计算分析捕获了每个氨基酸残基如何与其他每个残基通信以产生功能，并显示大多数囊性纤维化患者对蛋白质具有相同的净效应：不稳定的内核。

确定它们各自改变蛋白质结构以引起疾病的机制，该疾病是由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）中的遗传变异引起的，导致粘液在肺部积聚。在患者数据库中已经鉴定和描述了CFTR基因的2000多个变体。

研究人员知道，这些变异中的许多对CFTR蛋白有非常不同的影响，但很难比较和对比这些变异，以指导具有不同变异的患者如何在临床上接受不同的治疗。更好地了解了囊性纤维化患者CFTR的结构缺陷，比开发一种有效的药物来修复它的工作要容易得多。潜在化合物可以在实验室实验之前进行建模，以确定它们对CFTR蛋白内核的影响。

使用VarC映射，揭示了囊性纤维化（CF）跨膜电导调节因子（CFTR）的整个蛋白质折叠的成对残基协变关系，以确定临床批准的CF化学调节剂的分子机制。发现一个能量不稳定的协变核心，其中包含二酸性YKDAD内质网（ER）出口代码，该代码仅被当前治疗药物微弱地校正。

 结果表明，VarC提供了一种可推广的工具，可以对来自人群遗传变异的信息进行三角测量，以机械地发现指导个体精确管理的治疗策略。

Varc可以用于分析所有遗传疾病

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对于人类基因组中的大多数基因，人群中存在许多变异;其中一些变异会引起疾病，而另一些变异对生物学影响不大，不会引起注意，该方法不仅揭示了这些变异如何对每个患者的生物学做出贡献，而且还以一种每个变异可以告知如何管理其他变异的方式将它们联系起来。

囊性纤维化并不是唯一可能通过VarC方法解决的疾病。任何遗传疾病都可以以相同的方式进行分析，使用在人群中发现的患者变异的知识以及每个变异引发的症状信息。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-drug-discovery-approach-reveals-drugs.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。