【Science子刊】延长女性的生殖寿命有了新思路！

雌性被赋予有限数量的卵母细胞，这些卵母细胞在卵巢内成熟，并在排卵时定期释放，以实现潜在的受孕。随着女性年龄的增长，由于卵巢功能的下降，意味着她们的生育能力下降。随着全球生育年龄和肥胖率的增加，了解支撑这种病理学的分子缺陷至关重要。

近日，来自澳大利亚阿德莱德大学罗宾逊研究所的研究团队在《Science Advance》发表了题为

“Female reproductive life span is extended by targeted removal of fibrotic collagen from the mouse ovary”的研究型文章。为绝经前妇女和肥胖症中发生的卵巢功能障碍的机制提供了新的见解。确定了相互作用的代谢和炎症应激途径，这些途径驱动纤维化胶原蛋白沉积，导致排卵受损。这些过程可以用现有的药物逆转，创造一个机会来提高女性的生育能力和延长正常的卵巢功能。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn4564

女性生育能力下降的原因

 01 

女性卵巢含有有限数量的卵母细胞，它们在排卵时的释放变得零星，并随着衰老和肥胖而紊乱，导致生育能力丧失。随着全球生育年龄和肥胖率的增加，了解支撑这种病理学的分子缺陷至关重要。随着年龄的增长，减缓卵巢功能的丧失是生殖医学中最大的挑战之一，目前还没有临床证明的治疗方法。

雌性被赋予有限数量的卵母细胞，这些卵母细胞在卵巢内成熟，并在排卵时定期释放，以实现潜在的受孕。随着女性年龄的增长，由于卵巢功能下降，她们的生育能力下降;卵母细胞在卵巢被细胞外基质包围并嵌入基质间质组织的卵泡在减数分裂停滞中。

随着年龄的增长，积累的胶原蛋白可能会限制卵泡生长并阻止排卵，通过阻止释放成熟的，受精能力强的卵母细胞来有效地导致过早衰竭。

独立于衰老，妇女的肥胖，特别是与胰岛素抵抗或代谢综合征有关，也导致无排卵和更长的怀孕时间，肥胖导致类似于生殖衰老的卵巢纤维化，并揭示基质细胞中的线粒体损伤是引发炎症和纤维化诱导的卵巢衰退的关键致病因素。

衰老相关的卵巢纤维化可逆

 02 

生殖年龄的小鼠用临床上用于治疗肺纤维化的药物治疗：BGP-15（吡非尼酮），一种抗炎的抗氧化剂，被认为通过抑制TGFβ1（转化生长因子-β1）来抵消纤维化，或nentedanib，一种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括VEGFR（血管内皮生长因子受体）， FGFR（成纤维细胞生长因子受体）和PDGFR（血小板衍生的生长因子受体）。

具体而言，15个月大的雌性小鼠给予吡非尼酮（通过注射或口服）或尼替尼布（通过注射），并且在该治疗后，给予促性腺激素以同步刺激卵泡生长。没有像预期的那样从未经治疗的生殖年老雌性那里获得卵母细胞;然而，超过一半的给予吡非尼酮排卵的排卵卵母细胞是有活力的，并且在体外受精（IVF）之后，正常发育到囊胚阶段。

通过Picresiris red（PSR）染色（纤维化的既定指标）测量卵巢中的胶原蛋白I / III含量，表明吡非尼酮治疗，而不是尼替他尼布，显着降低了在老年小鼠组织中积累的纤维胶原的量。这些结果是第一个概念证明，与衰老相关的卵巢纤维化可以逆转，以改善排卵并延长女性生育能力。

肥胖诱导卵巢纤维化可逆

 03 

研究人员使用由于暴饮暴食而肥胖和高胰岛素血症的年轻小鼠，检查了卵巢纤维化是否与肥胖一起发生，并直接与衰老的影响进行比较。从同一菌落平行产生肥胖（即>36g）或生殖年龄（12个月）的小鼠。与匹配的对照组相比，分析了在排卵时从肥胖和生殖老小鼠收集的卵巢中的胶原蛋白水平，发现，出乎意料的是，两者中胶原蛋白沉积发生的程度相似。此外，胶原阳性基质面积与排卵卵母细胞数量之间的负相关关系表明细胞外基质沉积对排卵功能的致病性负面影响。

组织学检查证实，年轻瘦小鼠的卵巢具有多个黄体，而相比之下，在肥胖和老年雌性的卵巢中观察到大的未破裂卵泡，突出了含有卵母细胞的卵泡存在但无法完成排卵。即使在当前周期中未能排卵的生殖年龄较大的女性中，卵巢中存在丰富的卵母细胞并且能够生长，以响应BGP-15。这些结果表明，由于肥胖引起的卵巢纤维化和无排卵是可逆的。

肥胖和衰老引起的炎症表型被BGP-15逆转

 04 

针对慢性细胞应激和/或组织损伤的典型纤维化发作包括诱导趋化因子表达和增殖促炎（M1）巨噬细胞，然后产生抗炎细胞因子，将巨噬细胞极化转变为替代活化（M2）表型，其特征性地促进伤口愈合期间胶原蛋白的分泌。

招募免疫细胞的炎症和抗炎信号以及调节巨噬细胞极化的细胞因子在卵巢基质中上调以应对肥胖和衰老，并且可以通过BGP-15治疗进行改变。肥胖和衰老同样会增加巨噬细胞数量并改变表型（iNOS，尼罗河红和CD163），BGP-15仅选择性下调M2表型标记（CD163）。

因此，在比较肥胖和衰老对卵巢基质影响的综合分析中，两种生理环境之间的基因表达仅存在适度差异，而其他功能读数（如胶原蛋白染色，代谢和炎症生物标志物）是相同的。

实验研究的结果和意义

 05 

卵巢基质隔室内的纤维化是导致卵母细胞释放受损的潜在机制，卵母细胞释放受损是由线粒体功能障碍引起的，导致生物能量减少，氧化损伤，炎症和胶原沉积。

抗纤维化药物（吡非尼酮和BGP-15）消除生殖年老和肥胖小鼠的纤维化胶原蛋白并恢复排卵，与阻尼的M2巨噬细胞极化和上调的MMP13蛋白酶有关。这是卵巢纤维化是可逆的首次证据表明，靶向线粒体代谢的药物可能是代谢紊乱或年龄增长的女性维持卵巢功能和延长生育能力的可行治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn4564

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。