【Science子刊】发现生物标志物可能是针对脑癌的药物靶标

目前，最常用于治疗胶质母细胞瘤的药物替莫唑胺（TMZ）具有独特的能力，能够穿过血液/脑屏障攻击肿瘤，但耐药性发展迅速，许多患者在诊断后无法存活超过一年。这一新发现提供了早期证据，表明一旦患者的肿瘤对替莫唑胺产生耐药性，用较新的药物靶向癌细胞的特定改变可能会有好处。

来自乔治敦隆巴迪综合癌症中心的研究人员在《Science Advance》发表了题为“Temozolomide-induced guanine mutations create exploitable vulnerabilities of guanine-rich DNA and RNA regions in drug-resistant gliomas”的研究型文章。确定了可能成为治疗胶质母细胞瘤脑肿瘤的新药靶标的生物标志物，为一种高度致命的癌症提供了希望。

目前，最常用于治疗胶质母细胞瘤的药物替莫唑胺具有独特的能力，能够穿过血液/脑屏障攻击肿瘤，但耐药性发展迅速，许多患者在诊断后无法存活超过一年。这一新发现提供了早期证据，表明一旦患者的肿瘤对替莫唑胺产生耐药性，用较新的药物靶向癌细胞的特定改变可能会有好处。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3471

关于侵袭性脑癌胶质母细胞瘤

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替莫唑胺 （TMZ） 是一种化疗药物，自 2005 年以来一直是侵袭性脑癌胶质母细胞瘤 （GBM） 的一线治疗标准。虽然最初有益，但TMZ耐药性是普遍的，二线干预是未满足的临床需求。研究人员利用TMZ的已知作用机制来靶向胍（G），并研究了TMZ抗性上发生的富含G的G-四链体（G4）和剪接位点变化。TMZ抗性GBM具有鸟嘌呤突变，可破坏富含G的DNA G4和剪接位点，从而导致失调的替代剪接。这些变化会产生漏洞，这些漏洞被G4稳定药物TMPyP4或cdc2样激酶的新型剪接激酶抑制剂选择性靶向。

最后表明G4和RNA结合蛋白EWSR1在TMZ抗性GBM细胞和患者样品中的细胞质中聚集。提供了对TMZ耐药GBM的可靶向脆弱性的见解，并将细胞质EWSR1作为推定的生物标志物。

替莫唑胺耐药性依赖于CLK2蛋白质

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“作为一个领域，我们一直在努力应对替莫唑胺的短期有效性，因为许多成功用于其他癌症的药物在随后在胶质母细胞瘤临床试验中进行测试时令人失望。处理这个问题的一种方法是充分了解我们如何定位有助于耐药性胶质母细胞瘤存活的特征，“乔治敦隆巴迪副教授兼教育和培训副主任，该研究的共同通讯作者Rebecca B. Riggins博士说。“我们专注于替莫唑胺如何破坏DNA的细节，以帮助放射治疗更好地工作。我们的团队发现，替莫唑胺耐药性胶质母细胞瘤依赖于一种称为CLK2的蛋白质，并且抑制CLK2的活性可能导致广泛的混乱，导致癌细胞死亡。

研究人员确定的目标是DNA和RNA的关键结构成分的改变，特别是在构成DNA的四个碱基之一的鸟嘌呤中。鸟嘌呤的修饰最终会对CLK2产生影响，CLK2与肿瘤的侵袭性有关。除了识别脆弱的修饰外，研究人员还能够确定有助于稳定RNA的药物，并可能减缓或阻止通常对替莫唑胺的耐药性。

只有约5%的被诊断患有胶质母细胞瘤的患者在诊断后存活五年，中位生存期略高于一年;自1970年代中期以来，存活率没有太大变化。自2005年以来，替莫唑胺（Temodar）一直是与手术和放疗相结合的护理标准。

替莫唑胺对鸟嘌呤的靶向也会影响调节关键致癌基因的结构。如果这些致癌基因（称为癌基因）可以保持关闭状态，则该药物可能具有更长的活性。其中一些知识是从神经退行性疾病，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的研究中发现的，通常被称为Lou Gehrig病。研究人员推测，ALS具有一些类似于胶质母细胞瘤的特征，因此它们也可能为胶质母细胞瘤治疗的新策略提供信息。

新型CLK2抑制剂正在研究中

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研究人员现在正在对小动物模型进行研究，他们将进行测试，看看新型CLK2抑制剂是否可以有效地进入大脑并缩小替莫唑胺耐药性胶质母细胞瘤。

研究人员补充道：“我们还在研究其他攻击鸟嘌呤并通常用于三阴性乳腺癌和结直肠癌的抗癌药物，例如，是否以类似的方式改变RNA结构，这可能使CLK2抑制在这些癌症的复发性，耐药性形式中更有效，”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-biomarkers-drug-deadly

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。