运动或可缓解脂肪肝——来听听新发现的分子机制如何解释

肝脏是一种以代谢功能为主的器官，参与了人体内关于维生素、矿物质、激素和水等的多项代谢。脂肪肝是一种常见的病理改变，由肝细胞内脂肪堆积过多造成，意味着肝脏“超重”了——正常人肝组织中含有少量脂肪（如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等），其重量约为肝重量的3%至5%；而当脂肪含量超过5%时，就可以被称为脂肪肝。中度及重度脂肪肝所含的脂肪比例，甚至分别能达到10%和25%以上。

幸运的是，脂肪肝属于可逆性疾病，通过早期诊断和及时治疗，通常可进行恢复。近日，来自上海体育大学运动机能学院的研究者，发现了一种由运动介导的分子机制——运动可以增进一种线粒体内膜蛋白Higd1a（来自低氧诱导基因域家族）的表达；而Higd1a能抑制氧化线粒体DNA（ox-mtDNA）的胞质水平，从而抑制炎症小体NLRP3和JNK通路的活化，加强脂肪酸氧化（FAO），缓解肝脂肪变性。此研究以运动介导为切入点，或将为肝脏脂质代谢紊乱提供新的治疗策略。该研究论文于6月21日发表于期刊Metabolism-Clinical and Experimental。

https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(22)00119-6/fulltext#secst0165

ttps://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

为什么是Higd1a？

Higd1a是一种线粒体内膜蛋白，来自缺氧诱导的基因域家族（hypoxia-induced gene domain family），参与广泛的代谢稳态、协调多个生物过程，包括电子转移链（ETC）组装、线粒体代谢、细胞存活和繁殖等。

然而当前，Higd1a对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和肝脂质分解代谢的影响尚未得到充分研究。另一方面，研究者考虑到，脂肪酸主要通过线粒体内的β氧化在肝脏中分解代谢；换言之，肝脏中的脂质分解代谢强烈依赖于线粒体的代谢功能。此外，适当的运动已被证实有助于改善线粒体功能。综上三点，研究团队决定探索Higd1a在NAFLD进展中的作用，也包括Higd1a和运动之间的协调作用。

研究发现

在运动后，肝脏中Higd1a表达水平升高：

首先，为了研究Higd1a和运动之间的关系，研究者对小鼠进行饲料喂养（Chow diet, CD），并对小鼠进行了为期8周的跑步机训练。训练结束后，发现小鼠肝脏中负责Higd1a表达的信使RNA（mRNA）水平变高；Higd1a蛋白质水平在运动后也明显上升。这预示着，通过运动，Higd1a可能对肝脏存在着潜在影响。

在高脂肪饮食（High fat diet, HFD）后，肝脏中Higd1a表达水平升高：

接着，研究对另一组小鼠进行了16周高脂肪饮食喂养，发现肝脏中Higd1a表达水平也明显升高了。同时，小鼠体重增加，并出现肝性脂肪变性（hepatic steatosis）。

与CD喂养的小鼠相比，HFD小鼠肝脏中表现出较高水平的的巨噬细胞浸润、血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肝脏活性氧（ROS）、血清甘油三酯（TG），总胆固醇（TC），空腹血糖和胰岛素水平。另外，16周HFD喂养诱导了小鼠体内一些炎症基因和纤维化基因上调，这些均为脂肪性肝炎的特征。

即在HFD喂养后，小鼠出现脂肪性肝炎特征的同时，Higd1a蛋白表达水平也增加。研究者由此推断，Higd1a在脂肪肝疾病的发生和进展中，可能具有潜在作用。

当Higd1a缺席时，会发生什么？

研究对小鼠体内的Higd1a进行了人为干预，想试图观察当Higd1a水平降低时，小鼠体内的代谢会发生什么变化。

研究发现：Higd1a的敲除，削弱了由运动介导的脂肪肝的缓解。肝细胞中Higd1a的沉默，加重了游离脂肪酸（FFA）诱导的脂肪堆积，肝细胞中Higd1a沉默加重游离脂肪酸（FFA）诱导的脂肪堆积，并增强了炎症小体依赖性JNK的活化。此外，Higd1a的缺乏也增加了氧化线粒体DNA（ox-mtDNA）的胞质水平，从而触发炎症小体和JNK的活化，促进了肝脏脂肪变性。

增加Higd1a援军，为肝脏减轻负担：

当小鼠体内的Higd1a被认为增加时（即Higd1a过度表达），由游离脂肪酸（FFAs）诱导的肝脂肪变性得到缓解。Higd1a通过阻断细胞质ox-mtDNA介导的NLRP3炎症小体活化，来改善肝细胞的脂肪变性。

工作模型——在运动介导下的Higd1a对肝脂肪变性的缓解

敲低（KD）小鼠肝脏中Higd1a，会增加细胞活性氧（ROS）水平，并促进肝细胞凋亡（apoptosis），这与细胞质中氧化mtDNA（ox-mtDNA）水平升高有关。增加的ox-mtDNA会激活NLRP3炎症小体以增强JNK信号传导，这将通过抑制FAO基因表达来抑制脂肪酸氧化（FAO），导致肝脏脂肪变性加重。

相反，Higd1a在小鼠肝脏中的过度表达（OE），会保护肝细胞免受氧化应激和凋亡，从而降低细胞质中ox-mtDNA的水平，来抑制NLRP3炎性小体活性和JNK信号传导。JNK信号传导的减少导致FAO基因表达增加，并缓解了肝脂肪变性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(22)00119-6/fulltext#secst0165

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。