【MOL CANCER】旧药新组合，惠及三阴性乳腺癌患者（雄性激素受体阳性及非阳性）

6月29日，来自LSU Health New Orleans schools of Medicine and Graduate Studies的研究人员在Molecular Cancer期刊发表了最新研究成果——在对133种FDA已批准的癌症特异性药物进行筛选后，研究确定了两种药物组合，分别成功用以治疗雄性激素受体阳性三阴性乳腺癌（AR+ TNBC）及其他种类三阴性乳腺癌（AR-/AR Low TNBC）。

根据其研究论文“讨论”部分所述，“在乳腺癌背景下，此研究对于药物和靶点发现具有重大意义。研究的结果对于难以治愈的三阴性乳腺癌（TNBC）的临床转化具有直接影响，为其提供了有效的靶向治疗策略。”

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01601-0#Sec2

三阴性乳腺癌的治疗瓶颈

乳腺癌分为几种亚型：luminal A、luminal B、ERBB2 / HER2、基底样乳腺癌（basal-like）和三阴性（triple-negative ,TN）。

大约有15-20%的乳腺癌被归类为三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC的临床表现具有较强的侵袭性，预后较差，五年总生存期（OS）为78.5%。并且，TNBC患者经常出现肿瘤复发，一般发生在诊断后的前3年内。由于雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和HER2蛋白的表达水平低或缺失，内分泌治疗、抗HER2抗体治疗对于TNBC患者来说，收效甚微。因此，TNBC的主要治疗方法是系统性细胞毒性化疗；化疗方案通常是蒽环类药物、烷基化疗剂和紫杉烷类药物的联合治疗，可被用于新辅助治疗及辅助治疗环境。

TNBC具有较高的肿瘤间和肿瘤内异质性，这导致了不同患者对标准化疗的治疗反应不尽相同。在过去30年中，耐化疗转移性（chemo-resistant metastatic）TNBC患者的存活率没有明显提高，因此迫切需要开发关于TNBC治疗的新策略。

雄激素阳性及非阳性

根据基因表达谱分析，TNBC可分为两种不同的基底样（BL1 and BL2）——一种为间叶细胞样亚型；另一种为腔内雄性激素受体（luminal androgen receptor ,LAR）亚型。后者约占所有TNBC的16%。

后者之所以被叫作腔内雄性激素受体（LAR）亚型，是因为其雄性激素受体（androgen receptor, AR）蛋白表达量是所有其他亚型的9倍，并且具有丰富的AR下游靶标和共激活剂（coactivators）的表达。

但是，在非LAR TNBC中，也可以检测到雄激素受体(AR)的表达，尽管其AR水平较低。AR在乳腺癌中的作用很复杂——在雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌中，AR具有抗肿瘤活性；然而，在雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌中，例如TNBC中，AR却促进了肿瘤细胞进展。因此，AR已经成为TNBC治疗中新兴的分子靶点。但是，将近50%的TNBC患者没有雄激素受体（AR），另有许多TNBC患者只表现极低水平的AR。那么，对于这部分患者来说，又将如何选择治疗方案呢？

组合一：Ceritinib（赛瑞替尼）与Enzalutamide（恩杂鲁胺）

 锁定Ceritinib（赛瑞替尼）

根据基因表达谱分析，MDA-MB-453是具有代表性的LAR TNBC细胞系。MDA-MB-453具有较高的AR表达，对雄激素刺激或抗雄激素治疗（anti-androgen treatment）有反应。研究以MDA-MB-453作为细胞模型，进行了细胞毒性测定，并对133种FDA已批准的癌症特异性药物进行了筛选。

筛选结果显示，Ceritinib（赛瑞替尼）是对抗MDA-MB-453细胞最有效的药物之一，它是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的第二代抑制剂，已被FDA批准用于治疗ALK+转移性非小细胞肺癌（non–small-cell lung cancer, NSCLC）。由于Ceritinib靶向IGF-1R，ERK1 / 2，PI3K，FAK和ACK1 / TNK2（它们是雄激素依赖性AR信号通路中的重要参与者），故研究者将研究重点聚焦于Ceritinib。

研究发现：

Ceritinib在 LAR和非LAR TNBC 细胞中以剂量和时间依赖性方式表现出细胞毒性。

研究进一步探索了Ceritinib在LAR TNBC细胞中诱导癌细胞死亡的潜力，发现Ceritinib治疗以剂量和时间依赖性方式杀死了MDA-MB-453和另一种具有代表性的LAR细胞系——MFM223。在MDA-MB-453细胞系中，Activated CDC42 Kinase 1 (ACK1)是Ceritinib的一种主要靶向。Ceritinib抑制RTK-ACK1-AR信号通路、WNT/β-连环蛋白信号通路、癌症干细胞标志物。

根据上述研究结果，研究者设计了一种由Ceritinib 和Enzalutamide（恩杂鲁胺）组成的新型组合策略，通过双重阻断雄激素依赖性和雄激素非依赖性AR信号通路来治疗AR + TNBC肿瘤。此药物组合对AR+ TNBC细胞的生长显示出强大的抑制作用。

组合二：Ceritinib与paclitaxel（紫杉醇）

尽管paclitaxel（紫杉醇）是乳腺癌全身化疗方案中常用的治疗方法，但对紫杉醇的耐药性导致肿瘤复发和耐药性，限制了基于紫杉醇的策略的疗效。在此项研究中，发现Ceritinib可以抑制FAK-YB-1信号通路。而FAK-YB-1信号通路正是导致了所有TNBC细胞种类产生紫杉醇耐药性。因此，研究者确定了Ceritinib与paclitaxel药物组合，成功证实了此组合可以抑制各TNBC亚型的肿瘤细胞生长，不仅限于AR+ TNBC亚型。对于其他种类三阴性乳腺癌（AR-/AR Low TNBC）患者来说，此药物组合策略或将为其带来新的治疗选择。（转化医学网360zhyx.com）