【Cell子刊】对抗HIV，免疫系统只需两步验证

该研究结果发表在2022年7月8日的《分子细胞》（Molecular Cell）上，具体阐述了两步分子策略，该策略意在暴露HIV-1的同时将先天免疫反应转化为行动。该发现可能会影响HIV治疗和疫苗的药物开发，并影响我们对先天免疫反应如何与其他相关领域（包括阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病）的理解。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00555-X

先天免疫系统

据免疫学和微生物学系教授 Sum it Chan da 博士说：“这项研究描述了免疫系统如何识别一个非常隐蔽的病毒，然后激活下游级联反应，从而激活免疫系统这一过程。且从治疗潜力的角度来看，这些发现为模拟免疫反应的疫苗和佐剂开辟了新的途径，并为预防艾滋病病毒感染提供了额外的解决方案。

先天免疫系统在适应性免疫系统之前被激活，适应性免疫系统是身体的第二道防线，涉及更多专业功能，例如产生抗体的功能。先天免疫系统的要职责之一是识别“自我”（我们自己的蛋白质和遗传物质）和外来元素（如病毒或其他病原体）。环GMP-AMP合酶（cGAS）是先天免疫系统中的关键信号蛋白，可以感知到漂浮在细胞中的DNA。如果cGAS确实检测到外来存在，它就会激活分子途径来抵抗入侵者。

两步走策略

然而，由于HIV-1是一种RNA病毒，它产生非常少量的DNA。事实上，正因为如此少量的DNA，科学家们还未曾了解到cGAS和先天免疫系统是如何能够检测到它并将其与我们自己的DNA区分开来。

斯克里普斯研究的科学家们发现，先天免疫系统需要两步安全检查才能激活HIV-1。第一步涉及一种必需蛋白质 - 聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1） - 在HIV-1外壳进入细胞后立即识别它，并在它可以复制之前。然后PQBP1涂覆并装饰病毒，作为召唤cGAS的警报信号。一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活其他免疫相关途径以对抗病毒。

研究人员偶然发现，激活先天免疫系统以对抗对 HIV - 1 需要两个步骤，是因为大多数其他 DNA 编码病毒只需在一个步骤中激活 cG AS 。它与使用双重认证的技术类似，比如要求用户输入密码，然后回复确认邮件。同时，我们也发现，在HIV-1感染时，PQBP1装饰完整的病毒衣壳，这是病毒核酸货物的主要验证步骤。随着逆转录和衣壳解体的启动，cGAS以PQBP1依赖性方式被招募到衣壳中。这将cGAS定位在PAMP生成的位置，并制裁其对低丰度DNA PAMP的反应。

这种两部分机制也打开了疫苗接种方式的大门，也就是可以利用在PQBP1修饰分子之后，在病毒开始在宿主细胞中复制之前启动免疫级联反应。

研究的意义

虽然适应性免疫系统一直是HIV研究和疫苗开发的主要焦点，但我们的发现清楚地表明了先天免疫反应在检测病毒方面的关键作用，”该研究的第一人，Chanda实验室的高级科学家Sunnie Yoh博士说。在这个两步过程中调节狭窄的窗口 ——在PQBP1装饰病毒衣壳之后，在病毒能够将自己插入宿主基因组并复制之前 - 有可能研究出新型佐剂疫苗策略去对抗HIV-1。

通过阐明先天免疫系统的运作，这些发现也阐明了我们的身体如何应对其他自身免疫或神经退行性炎症性疾病。例如，PQBP1已被证明与tau（在阿尔茨海默病中失调的蛋白质）相互作用，并激活相同的炎症cGAS途径。研究人员将继续研究先天免疫系统如何参与疾病的发作和进展，以及它如何区分自身细胞和外来细胞。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00555-X

https://medicalxpress.com/news/2022-07-immune-two-step-verification-defend-hiv.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。