【ADV SCI】海医大中科院联合研究：构建肿瘤新抗原肽活性筛选体系，助力精准免疫治疗

对于新抗原靶向治疗（Neoantigen-directed therapy），目前还缺乏临床前模型，以对原肿瘤的新抗原（Neoantigen）特性进行概括；这严重阻碍了新抗原相关免疫治疗的临床进展。目前，急需开发一个新平台来评估T细胞的反应，以便对数量众多的候选新抗原的抗肿瘤活性进行筛选，使得个体化预测多肽疗效成为可能。

6月5日，海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊研究员课题组与中国科学院王鹏研究员课题组、高栋研究员课题组联合在Advanced Science杂志发表了研究论文——Hepatobiliary Tumor Organoids Reveal HLA Class I Neoantigen Landscape and Antitumoral Activity of Neoantigen Peptide Enhanced with Immune Checkpoint Inhibitors（《肝胆肿瘤类器官揭示人类白细胞抗原I类布局及免疫检查点抑制剂增强的新抗原肽的抗肿瘤活性》）。

该研究展示了一种新模型，此模型被证明能有效地对新抗原肽（neoantigen peptides）进行筛选，以将其作为个性化免疫治疗靶点。研究通过全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）、质谱分析（MS）以及单细胞RNA测序（SC RNA-seq）等多组学方法预测并分析了肝胆肿瘤新抗原多肽库；建立了基于类器官的新抗原多肽活性体外筛选平台，开展了个体化抗肿瘤效应评估。经初步证实，该平台在个体化免疫治疗疗效评估方面具有巨大潜力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105810

肝胆肿瘤类器官保留了亲本新抗原（Parental Neoantigen）相关遗传特征

评估肿瘤类器官是否可以作为识别患者新抗原肽的平台，关键的因素是此类器官是否能保留相应组织的新抗原相关突变。研究者们分析并比对了配对组织和肿瘤类器官（paired tissues and organoids）两者的新抗原相关突变。实验室数据来自27位患者（22例肝细胞癌、3例肝内胆管细胞癌、2例胆囊癌）；并通过全基因组测序(WGS)技术，识别了其中前20位高频新抗原相关突变基因——包括TP53 (43%), TTN (30%), MUC16 (24%), MUC4 (19%)。在对27对肝胆肿瘤组织和匹配肿瘤类器官进行比对分析后证实，类器官可极大程度地保留来源肿瘤组织的遗传特征、HLA-class-I表型以及新抗原相关突变图谱。

更高水平的新抗原负荷与肿瘤早期阶段相互关联

肿瘤突变负担（Tumor mutational burden，TMB）已被认为是免疫检查点抑制剂（ICI）的效应预测标记物（effect predictive marker）。为了评估新抗原负荷的临床预测值，研究者比较了TMB和新抗原负荷（neoantigen load），并发现在配对组织及类器官中，TMB、预测的新抗原/HSN肽计数的变化趋势协同。在配对组织及类器官中，两者的突变及新抗原负荷呈现显著正相关；这表明在新抗原研究中，类器官可以有效代表其配对肿瘤组织。

为探讨突变和新抗原负荷是否与患者的临床特征相关，研究比较了早期（I-IIIA）和晚期（IIIB-IV）肿瘤淋巴结转移（TNM）期的患者。在早期肿瘤期的患者中发现了较高的TMB和新抗原负荷（此显著差异仅出现于将TMB与总新抗原/HSN负荷相对比时）。研究还进行了进一步分析，以分析TMB/新抗原负荷与性别、年龄、微血管浸润（MVI）、乙型肝炎表面抗原（HBSAg）、酒精、肝硬化、血清甲胎蛋白（AFP）状态之间的关系。结果发现，在高AFP水平、年长、或高微血管浸润（MVI）水平患者中，其新抗原/HSN负荷显著较高。这些结果表明，较低的新抗原负荷的临床价值——有助于预测肝胆癌患者患有恶性肿瘤的几率。

后期课题组将对类器官培养基进行优化；并利用该类器官平台，扩大样本量，以加深对肿瘤新抗原的进一步认知。该项基于类器官模型的研究为个体化免疫治疗中新抗原多肽的临床前筛选提供了实用策略，具有重要的临床意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105810

https://www.163.com/dy/article/H9EKAAK40532BT7X.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。