【Cancer Res.】新抑制剂与常规药组合——减少淋巴瘤治疗的毒性和副作用！

根据蒙特利尔大学（Université de Montréal）Tarik Möröy教授领导的一项研究，淋巴瘤恶变的潜在机制有了新的线索，这为有前景的治疗靶点铺平了道路。

隶属于UdeM的蒙特利尔临床研究所(IRCM)的造血和癌症研究部门负责人Möröy和他的团队发现了一种特殊的RNA解合酶，叫做DDX3，这种酶是淋巴瘤的发生和发展所必需的。他们的研究于7月11日发表在的《Cancer Research》杂志上。

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-2454/706921/The-X-linked-helicase-DDX3X-is-required-for?redirectedFrom=fulltext

淋巴瘤的治疗与预后

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淋巴瘤是全世界十大高发恶性肿瘤之一，虽然淋巴瘤发病率不及肺癌、胃癌，但是在整个血液肿瘤中，淋巴瘤是发病率最高的类型。

近20年来，我国淋巴瘤发病率逐年上升。专家表示，淋巴瘤在各个年龄段都可能发病，但总体来说淋巴瘤偏好儿童、年轻人和老年人，这跟人体免疫系统的发育过程有关系。青年人的免疫系统尚没有完全发育成熟，而老年人的免疫系统则开始逐渐衰退。它的特征是免疫系统中的淋巴细胞不受控制地扩张，造成大块的组织，常常会使患者毁容。

这种恶性肿瘤的治疗方法通常是手术切除肿瘤，然后进行化疗，缓解率很高，儿童的缓解率超过80%。

然而，这种疗法有一个问题，它具有高毒性。化疗时使用的高剂量强效毒物不仅能够杀死癌细胞，还会杀死正常细胞。并且治疗也会带来严重的副作用，后期的继发性癌症就是其中一种副作用。

复发的副作用对患有淋巴瘤的儿童的影响是显著的，因为他们仍在发育成长中。而这种疾病在治疗6个月后就会复发，但用于对抗淋巴瘤的强效化疗药物不再起作用，因此“复发性淋巴瘤”的预后非常差。

基因工程删除DDX3基因

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Möröy实验室的博士生 Marion Lacroix 所做的新研究已经解决了这一问题，并确定了一个潜在的解决方案。

X连锁基因DDX3X编码一种RNA解旋酶，在几种类型的人B细胞淋巴瘤中发生高频率突变。女性有两个活性DDX3X等位基因，而男性在Y染色体上携带DDX3Y同源物。研究发现，只需一个DDX3X等位基因就足以用于女性胎儿造血发育，DDX3Y等位基因可以补偿男性DDX3X 的丢失。

在成年小鼠中，DDX3X缺陷以性别依赖性方式改变造血祖细胞、早期淋巴发育、边缘区和生发中心B细胞以及淋巴瘤形成。两个DDX3X等位基因的缺失消除了MYC基因驱动的雌性淋巴瘤形成，而雄性DDX3X缺失并不影响两种小鼠模型中B细胞淋巴瘤的形成。而且，缺乏DDX3X的雄性小鼠中出现的肿瘤显示了DDX3Y表达上调，表明淋巴瘤形成对DDX3活性的关键需求。这些数据揭示了 DDX3X在红细胞和淋巴细胞生成以及MYC驱动的淋巴瘤发生的性别特异性作用。

Lacroix利用基因工程删除DDX3基因后，一种自发性患淋巴瘤的特定小鼠不再呈现发病状态且在生命后期也未患上淋巴瘤。

DDX3 RNA解旋酶是一种理想靶点。由于其三维结构具有多个折叠和着位，可以用小分子结合这些着位并抑制其活性。

考虑到这一点，Möröy实验室团队目前准备测试抑制剂与常规化疗药物的组合，目的是减少化疗药物的剂量，从而减少淋巴瘤治疗的毒性和严重的副作用，这些将对儿童和年轻人产生有益的效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-07-identification-therapeutic-treatment-lymphoma.html

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-2454/706921/The-X-linked-helicase-DDX3X-is-required-for?redirectedFrom=fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。