【Nature 子刊】 复杂的基因网络是如何运作的？最详细的疾病免疫图谱来了！

这项研究是斯坦福大学医学院遗传学和生物学教授乔纳森·普里查德（Jonathan Pritchard）博士合作进行的，对于更好地了解一个人的基因变异如何与自身免疫性疾病的风险有关也至关重要。这些基因是如何相互关联的新见解揭示了免疫细胞功能的基本驱动因素和免疫疾病。这些结果帮助我们充实了一个系统的网络图，可以作为一个指南，指导说明人类免疫细胞如何运作以及我们如何为了我们的利益而设计它们，该研究发表在Nature Genetics上。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y

来自CRISPR的免疫洞察

研究人员知道，当免疫系统的T细胞（可以抵抗感染和癌症的白细胞）被激活时，细胞内数千种蛋白质的水平就会发生变化。他们还知道，许多蛋白质是相互关联的，即一种蛋白质水平的变化会导致另一种蛋白质水平的变化。

科学家将蛋白质和基因之间的这些连接表示为看起来有点像地铁地图的网络。绘制这些网络是很重要的，因为它们可以帮助解释为什么两个不同免疫基因的突变可能导致相同的疾病，或者药物如何快速对许多免疫蛋白产生影响。

过去，科学家们已绘制过蛋白质的基因图谱，一次一个，并研究对其他基因和蛋白质，以及对免疫细胞的整体功能的影响。但这种“下游”方法只能揭示一半的情况。

新论文的第一作者，马森和普里查德实验室的博士后Jacob Freimer博士说：“我们真的想看看是什么控制了关键的免疫基因，”这种上游方法以前从未在原代人类细胞中做过。”

这种上游方法就像绘制地铁路线要首先确定主要枢纽，然后找出到这些关键站点的路线，而不是煞费苦心地从不同的卫星站重建整个网络。

Freimer和他的合作者转向了CRISPR-Cas9基因编辑系统，该系统使他们能够立时破坏数千个基因。他们专注于制造一种称为转录因子的蛋白质的基因。转录因子是打开或关闭其他基因的开关，可以立时控制许多基因。然后，科学家们研究了破坏这些转录因子对已知在T细胞功能中发挥重要作用的三种免疫基因的影响：IL2RA，IL-2和CTLA4。这三个基因是锚定上游绘图工作的枢纽。Freimer说：“这让我们通过一千多个转录因子，看看哪些转录因子对这些免疫基因有影响。”

互联网络

研究人员怀疑他们会发现调节IL2RA，IL-2和CTLA的基因之间的联系，但他们对他们发现的连接程度感到惊讶。在117个发现控制三个基因中至少一个水平的调节器中，39个控制了三个基因中的两个，10个调节器同时改变了所有三个基因的水平。

为了进一步填充免疫基因图谱，接下来，该团队采用了更传统的下游方法，从T细胞中去除了24个精确定位的调节因子，以显示它们调节的基因的完整列，而不是IL2RA，IL-2和CTLA4。

研究人员表明，许多监管机构相互控制。例如，转录因子IRF4改变了其他9个调节因子的活性，并且本身受到其他15个调节剂的调节;所有24个受控水平的IL2RA。在其他情况下，监管机构本身由IL2RA在所谓的“反馈回路”中调节。就像在密集的地铁网络中一样，每个枢纽都连接到许多其他枢纽，并且连接是双向的。

Freimer说：“在某些情况下，转录因子正在调节IL2RA，但IIL2RA本身也控制了相同的转录因子，看起来，这些反馈回路和监管网络的相互联系比我们以前意识到的要多得多。”

回归患者

在所研究的调节剂控制的完整基因列表中，研究小组发现大量已经与免疫疾病相关的基因，包括多发性硬化症，狼疮和类风湿性关节炎。

新图谱有助于揭示与这些疾病相关的遗传变化如何出现在不同的基因中，但由于基因之间的调节联系，最终对细胞具有相同的净效应。它也指出了药物靶向治疗免疫疾病的关键基因群。研究表明，存在一个由重要基因组成的中心网络，当这个网络受到干扰时，它可能会增加一个人的疾病风险。

Marson说：“当我们了解这些网络和途径的连接方式时，它开始帮助我们了解关键基因集合，即需要正常运作以预防免疫系统疾病的关键基因集合。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-07-scientists-networks-disease-associated-immune-genes.html

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。