【Nature子刊】复旦于文强团队等发现全癌标志物SIX6，惠及多类大癌早筛、转移追踪

在癌症的发生、进展、复发过程中，异常的DNA甲基化（Aberrant DNA methylation）均参与其中；因此这让其成为了一个理想的癌症生物标记物（cancer biomarker）。针对诸多癌症类型，已有许多甲基化标记物被发现及应用。然而，由于缺乏有效的基于模型构建的标记物挖掘策略，以及其应用的不兼容性，极大地阻碍了这些甲基化标记物走向临床应用。因此，急需一个单一的甲基化标记物，使其能够适用于所有或大多数癌症及多种临床场景。

7月5日，复旦大学生物医院研究院于文强团队、复旦大学附属肿瘤医院、空军军医大学附属西京医院团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy联合发表了研究论文，展示了一个新的全癌标记物——高甲基化SIX6，及其作为癌症早期筛查的“通用癌症标记物”、癌前期标记物、肿瘤转移追踪标记物的巨大潜力。研究样本涉及15种癌症类型的7000多个数据库样本、10大常见癌症的近700个临床样本。

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01026-7#MOESM1

一个都不能少——高甲基化SIX6作为多种大癌的早期筛查标记物

对于减低癌症死亡率来说，癌症的早期筛查是最经济、有效的手段之一。研究对癌症数据库TCGA（The Cancer Genome Atlas）相关数据进行了深入分析，发现在12类癌症的早期阶段，均观测到SIX6（sine oculis）具有高甲基化特性；此结果在肺癌和乳腺癌中得到了研究者的进一步验证。

首先，研究对比了正常健康组织及癌症组织两者中的SIX6甲基化水平。78个样本的WGBS数据显示，正常样本的SIX6甲基化水平（<10%）显著低于癌症组织样本中的SIX6甲基化水平（>50%）。

为了系统地研究SIX6甲基化水平，研究者对来自TXGA数据库的7010个样本（涉及15种癌症类型）进行了观测。结果显示，相较于正常样本，癌症样本的SIX6甲基化水平均相对较高。

此外，研究又选取了678个临床样本（涉及10大常见癌症及健康样本）进行验证。结果显示，这10大类癌症样本均表现出高甲基化SIX6；进而证实了高甲基化SIX6作为“通用癌症标记物（Universal Cancer Only Marker，UCOM）”的巨大潜力。

部分具体观测数据如下：

图1a:  678个临床样本显示，在10类癌症及健康对照样本中，前者的SIX6甲基化水平均高于后者。

图1b&c&d: 分别为肺癌、乳腺癌、宫颈癌（组织样本）中，健康样本、癌症I期、II期、III期中的SIX6甲基化水平。

图1e：健康样本中的SIX6甲基化水平；以及宫颈癌病理进展期各个阶段——低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、宫颈癌（CC）样本中的SIX6甲基化水平。结果发现：HSIL和CC样本中的SIX6甲基化水平显著偏高。（出于用户友好方法考量，研究者通过MSRE-qPCR手段，在宫颈涂片中测量了SIX6甲基化水平。宫颈涂片是一种用于宫颈癌筛查的非侵入性方法）

图1f：子宫内膜癌不同阶段——良性子宫内膜疾病（benign endometrial diseases，BED）、子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）中的SIX6甲基化水平。后者具有相对较高的SIX6甲基化水平。

图1g: 泌尿道上皮癌不同阶段——良性泌尿道上皮癌（benign urothelial diseases ,BUD）、泌尿道上皮癌（urothelial cancer ,UC）中的SIX6甲基化水平。两者间的SIX6甲基化水平差异显著。

一旦被确诊患有癌症，癌症的转移严重影响着医生选择对应的治疗方案、实行对应的预后措施。因此，研究者进一步探索了高甲基化SIX6是否也可作为追踪癌症组织转移的分子标记物——通过观测在癌症潜在的转移阶段，SIX6在淋巴结中的甲基化水平。

研究发现，在乳腺癌组织中，相较于阴性转移样本，阳性转移样本具有更高的SIX6甲基化水平。这表明SIX6的甲基化检测在追踪癌症的“早期转移”方面具有巨大的潜力和优势，有望让乳腺癌手术方式的选择不再依赖于经验，而是基于科学数据进行精准决策。

SIX6甲基化助力肿瘤手术切缘的表观遗传学判定

通常来说，外科手术切缘（surgical margins）是在手术过程中由病理学分析所决定的。该研究发现，胃癌手术切缘样本的SIX6甲基化水平高于对照的相对正常的样本（distal surgical ones）——这些数据表明了高甲基化SIX6可有望助力精准手术及预测癌症预后，比目前基于病理学经验判断的黄金标准更为有效、节约时间。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01026-7#MOESM1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。