【Science】为什么男性的寿命没有女性长？——Y染色体来告诉你答案!

已有研究发现，随着年龄的增长，血细胞中Y染色体的镶嵌缺失（mosaic loss）也更为频繁地出现，这将引发诸多身体状况的变化——例如，近日一项来自弗吉尼亚大学的研究表明，Y染色体功能受损的男性，更容易患上心肌疤痕、甚至发生心力衰竭。此发现也在一定程度上解释了男性的平均寿命通常会比女性的短几年——在美国，男性平均寿命比女性短5年；据研究者估计，此研究的发现或可解释这5年差距中的4年。

“特别是过了60岁，男性比女性更快地死亡；从生物的角度看，男性似乎比女性衰老地更快。”弗吉尼亚大学血管生物学中心主任（Hematovascular Biology Center）Kenneth Walsh教授表示，“仅在美国，就有1.6亿男性人口；男人们因此生存劣势而损失的生命年数是无比惊人的。我们的研究为理解男性为什么相对短寿提供了一些线索。”

该研究于7月14日发表在《科学》（Science）期刊。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

Y染色体功能受损和心脏健康

女性的两条性染色体均为X染色体，而男性的则分别为X和Y染色体。随着年龄的增加，男性体内一部分细胞将会开始失去Y染色体——此情况在吸烟人群中尤为常见。Y染色体的功能受损主要发生于快速周转的细胞，比如血细胞。（男性的生殖细胞不会发生Y染色体受损，因此，男性并不会将此Y染色体受损遗传给下一代。）

已有之前的研究表明，Y染色体受损的男性更易患阿尔兹海默症等与年龄相关的疾病，并具有相对较高的早逝风险。然而，Kenneth Walsh教授的新研究对此提供了第一个确凿证据，证明了Y染色体的受损将直接引发男性健康危机。运用CRISPR技术，Walsh教授及其团队建立了一个特殊的老鼠模型，以此研究血液细胞中Y染色体受损所产生的影响——研究者用缺乏Y染色体的细胞重塑了老鼠的骨髓，此类老鼠更容易出现纤维化和心功能下降，特别是在压力超负荷的情况下。

研究者发现，Y染色体的受损加速了与年龄相关的疾病，使小鼠更容易患有心脏疤痕（heart scarring）及更早的死亡。科学家们认为，这不仅仅只是炎症的结果——相反，小鼠体内的免疫系统中遭受了一系列复杂的反应，导致全身发生纤维化反应；免疫系统内的这种拉锯战可能会加速疾病的发展。

研究者还探索了Y染色受损对人类男性的影响。他们对英国生物医学数据库（UK Biobank）汇编的数据进行了三次分析，发现Y染色体功能受损与心血管疾病和心力衰竭有关。科学家们发现，当染色体功能受损变得严重，死亡的风险也随之增加。

随着年龄的增长，男性逐渐失去Y染色体 - 这可能会对他们的健康造成损害。

图片来源：Katriel E. Cho

具有潜力的治疗

上述研究结果表明，靶向Y染色体功能受损所产生的影响，可以帮助男性活得更长久、更健康。Walsh教授指出，一种潜在的治疗选择是药物吡非尼酮（pirfenidone）。此药物已被美国联邦食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis），这是一种肺瘢痕形成——它的形式实际上属于肺部瘢痕。该药物也正被测试是否能用于治疗心力衰竭和慢性肾脏疾病——组织瘢痕是两者的共同特点。

根据Walsh教授的研究，沃尔什认为，Y染色体丢失的男性可能对这种药物以及正在开发的其他类别的抗纤维化药物反应特别好，尽管需要更多的研究来确定这一点。根据此研究，Walsh教授表示，Y染色体功能受损的男性对该药物反应良好。此外，其他类别的抗纤维化药物也正在开发中，需要进一步的研究来证明其有效性。

当前，还没有一种简单的方法能检测出某个具体男性的Y染色体的功能受损。Walsh教授的合作者，瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University in Sweden）的Lars A. Forsberg已开发了一种廉价的聚合酶链反应（PCR）测试（类似COVID-19测试），该测试可以检测Y染色体的功能受损，但仅局限于实验室测试阶段。然而，Walsh教授表达了他的展望：“如果我们继续对此进行研究，并证明该测试对男性的疾病预后具有实质性作用，进而促成个性化治疗方案；那么，这或将成为一种常规化的检测手段。

“随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA不可避免地会积累突变。这包括男性细胞亚群内整个Y染色体的丧失。我们的身体充满了突变的可能，了解这一点，也有助于我们进一步了解衰老本身，以及和年龄相关的疾病。对于开发个性化药物而言，对Y染色体功能受损和其他获得性突变进行研究，将带来巨大的希望。” （转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-07-loss-male-sex-chromosome-earlier.html

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。