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【Science 子刊】新发现!癌症转移的奥秘——蛋白质折叠背后的机械力量

首页 » 《转》译 2022-07-21 转化医学网 赞(2)
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导读
蛋白质折叠,是自然界中最复杂的过程之一,当折叠出错时,它经常会导致疾病。Talin是一种控制细胞附着和运动的蛋白质,一旦其功能出现障碍,就会导致癌细胞的扩散。DCL1是一种肿瘤抑制蛋白,但是科学家们并不完全了解蛋白质是如何工作的,或者当蛋白质没有按照应有的方式工作时会发生什么。当它存在于细胞中时,DCL1可以与talin相互作用,并可能干扰talin将细胞组合在一起的能力。如果科学家知道这个过程的确切步骤,他们可能能够确定一种治疗方案,以防止癌症转移。

发表于《Science Advances》上的一篇论文,向我们表明当肿瘤抑制DCL1缺失时,talin在激活细胞扩散方面起着作用。当DCL1与talin结合时,它又似乎阻止了talin激活细胞扩散的行为。该研究由威斯康星大学密尔沃基分校(University of Wisconsin-Milwaukee)的一组研究人员开展。在研究过程中,科学家们研究使用了一种独特的工具——磁性镊子。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl7719

所有蛋白质一样,talin形成一个特定的三维形状定义其功能。被称为蛋白质折叠,是自然界中最复杂的过程之一,当折叠出错时,就会诱发疾病。Popa的实验室研究了影响蛋白质折叠的力同时,这可能会产生新的治疗方法,用于蛋白质错误折叠时诱发的疾病。对于某些蛋白质,包括talin,细胞内外的机械力对于蛋白质获得解锁其功能的形状是必要的。

在细胞内部,机械力促使talin展开,揭示了其他蛋白质可以结合形成所需信息连接的受体。这个过程就像一台电子计算机,可以计算出所有连接点相互连接所需的力量大小波帕说。也是这些力量告诉细胞,它的周围发生了什么。细胞产生各种配体,当它们与蛋白质结合时,它们将机械力转化为化学信号。这些配体(包括DCL1)的机械微调使研究人员对talin十分感兴趣。

DCL1talin结合的位置或结构域在蛋白质上的所有结合中具有最多数量的配体。事实上,消息传递在细胞内外进行,因为配体有助于协调任务。关联和测量折叠的力机制使研究人员能够进一步详细研究过程。

磁性镊子

科学家们使用磁性镊子这种工具施加了作用在体内talin上的精确机械力,开始了一个称为蛋白质展开的过程,这是蛋白质执行其功能所必需的。而且,科学家们已经知道DCL1只会在talin蛋白上的一个特定结构域上结合。UWM的研究人员揭示了这一原理:作用力下,talin展开并重新进行折叠,形成一种DCL1几乎不可逆的结合结构。

Popa说:“我们从talin分子展开和重新折叠时收集数据,然后添加DCL1,看它是如何变化的。以前的研究表明了一种微弱的相互作用,这表明它可能不是DCL1抑制能力的驱动因素。但是当我们测试它时,我们发现相反的情况,由此产生的分子变得超级稳定。”

磁性镊子允许研究人员测量一个只有几纳米大小的蛋白质分子。在将其固定在玻璃表面和顺磁珠之间后,研究人员测量了顺磁珠在分子自由移动的一端的位置,以及粘在蛋白质另一端相同的表面上的非磁性磁珠的位置。然后,他们施加磁力,复制蛋白质体内的精确机械扰动,并测量其展开和重新折叠,以了解其结构是如何变化的。利用磁性镊子,研究人员可以研究这些力在几天而不是几分钟内的影响,就好像它们在身体内的时间线。

激素作用

在细胞扩散和组织构建过程中,talin的激活是由激素控制的。在这一阶段,蛋白质经历拉伸和与其他蛋白质结合的循环。与此同时,随着越来越多的蛋白质加入该过程,机械力开始发挥作用。想要保证talin被激活,它就必须通过信使传递信号,从细胞骨架到细胞外基质(细胞嵌入的周围环境)。

Popa的团队追踪了DCL1在这一过程中的作用。在这种激素驱动的'由内而外'的激活过程中,如果DLC1也与talin结合,它将不允许这种细胞膜的募集。任何控制细胞扩散的步骤都可能被癌细胞劫持以转移。在某些情况下,DLC1被完全抑制。

Popa说:“DCL1缺失或故障可能不是癌症扩散的唯一因素。但这项工作说明了蛋白质在力下的替代行为,并为进一步研究这种蛋白质相互作用作为癌症药物的潜在靶标指明了方向。”

研究意义

我们通过机械展开测量talin R8结构域与其配体DLC1的结合,发现其亲和力比以前报道的高得多。这种强大的相互作用可以通过调节整合素的由内而外的活化来解释DLC1的抗肿瘤反应。总之,我们的研究结果描绘了一幅复杂的图景,描绘了talin在生理范围内的机械展开,以及DLC1调节整合素由内而外激活的新机制。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://phys.org/news/2022-07-mechanical-protein-metastatic-cancer.html 

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl7719

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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