【Cell子刊】肝癌的超强代谢有弱点——促成新联合治疗策略

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员的一项研究表明，肝癌的快速生长会导致其能量产生和细胞形成过程变得具有易感性，而这点可以被利用以确立一种新的联合治疗策略。

这项研究于8月2日发表在《Cell Metabolism》杂志上，研究人员提出，原发性肝癌的主要类型——肝细胞癌(HCC)会通过某种方式改变其代谢，使其易受关键分子精氨酸供应中断的影响。不考虑导致癌症的特定基因突变，这种对精氨酸的易感性存在于所有的肝细胞癌中。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.010

研究人员在临床前试验中表明，如果不让HCC肿瘤分泌精氨酸，同时阻断由此产生的促生存反应，就会使HCC肿瘤处于无生长、“衰老”的状态——在这种状态下，用一种针对衰老细胞的新型药物就可以杀死它们。

资深作者Celeste Simon博士说：“从本质上讲，我们确定了大多数肝癌的一种代谢特性，这为使用已经批准或正在研发的药物有效治疗这些癌症提供了可能性。”

癌细胞的易感性

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肝细胞癌是肝癌中最常见的。根据国家癌症研究所的数据，它约占原发性肝脏肿瘤（肿瘤起源于肝脏，而不是由其他器官扩散引起）的80%。我国每年约有40万人发生HCC，且死亡人数逼近新发病人数。

目前为止，肝细胞癌被认为是由肝炎病毒、酗酒和肥胖引起的慢性肝炎症引起的。这种疾病很少能够治愈，因为往往能够被诊断出来时，病情已发展到无法通过手术切除。此外，可以治愈良性疾病的肝移植通常不能用于晚期HCC患者。现今，肝癌的药物治疗是有限的，且几乎没有治愈的结果。因此，我们迫切需要新的治疗策略。

Simon和她的团队在研究中针对肿瘤代谢所采取的方法，是近年来癌症研究人员探索得越来越多的方法之一。癌细胞通常会找到方法来修饰它们的能量生产和分子构建过程，以适应自身的快速增长。而我们几乎能在所有特定癌症类型的病例中发现，这些修饰为癌细胞创造了弱点。目前面临的挑战是确定不同癌症的这些易感性，并制定可行的策略，以避免代谢冗余和可塑性。

精氨酸饥饿致癌细胞休眠

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研究团队分析了现有的癌细胞基因活性数据库、患者肿瘤样本和癌细胞系的测试，他们发现几乎所有的肝癌细胞都通过抑制一种尿素循环（urea cycle）的生化过程来提高新陈代谢。尿素循环通常会产生一种叫做精氨酸的氨基酸，它是蛋白质的基本组成部分，具有许多其他重要功能。HCC癌细胞主要依靠一种名为SLC7A1的转运蛋白，从周围环境输入精氨酸，以弥补其内部尿素循环精氨酸生产的损失。

研究人员试图阻断肝细胞癌细胞中的SLC7A1活性，使其缺乏精氨酸。然而，这并没有杀死HCC癌细胞。令人惊讶的是，精氨酸饥饿引发了一种应激反应，使细胞进入休眠、缓慢生长模式——而此时如果精氨酸再次出现，细胞就能恢复。研究人员随后尝试阻断应激反应，发现HCC癌细胞被迫进入了一种更深刻、更难以逆转的无生长状态——衰老。

许多细胞在正常衰老过程中都会进入衰老状态。在衰老的动物模型中，科学家们发现去除衰老细胞具有恢复活力的作用。目前制药公司已在研发杀死这些细胞的“衰老溶解药”。Simon的团队使用了其中一种实验性溶醇化合物ABT-263，它能杀死衰老的HCC癌细胞，并在HCC动物模型中有很强的肿瘤消退能力。

总之，这些发现指出了一个三步联合治疗的可能性——首先使肝细胞中的精氨酸饥饿，再阻断随之而来的应激反应并诱导衰老，最后，杀死导致衰老的肝细胞并停止肿瘤生长。Simon表示，这三步都有可能通过已经在使用或正在研究的药物实现。如果实施得当，这种联合治疗也会使许多患者对免疫疗法等更有反应。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-08-liver-cancer-supercharged-metabolism-treatment.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。