多款国产ADC药物“出海”，靶点多元化或成下一个发力点

7月28日，石药集团(01093.HK)宣布，集团附属公司巨石生物制药有限公司已与美国纳斯达克生物药企Elevation Oncology, Inc.达成一笔海外授权交易，同意将抗CLDN18.2 抗体偶联药物SYSA1801在中国市场以外地区的开发及商业化独家授予Elevation Oncology。根据协议条款，石药巨石生物获得2700万美元首付款，并有权获得至多1.48 亿美元的潜在开发及监管里程碑款，以及至多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，并有权根据授权地区的年度净销售额收取最高至双位数百分比的销售提成。

而就在7月26日，科伦药业(002422.SZ)宣布和默沙东达成治疗实体瘤的ADC药物（项目B）研发合作及许可协议，涉及总金额超9亿美元。5月，双方已就生物大分子肿瘤项目A已达成授权合作，里程碑付款累计不超过13.63亿美元。

据公开资料不完全统计，去除ADC生物类似药，全球共有14款ADC新药上市，其中4款已在中国上市。荣昌生物的维迪西妥单抗是目前唯一上市的国产ADC创新药。不过，近年来，随着ADC领域迅猛发展，国内迎来了ADC研发热潮，目前约有超60款ADC药物在进行研发。

抗体偶联药物（ADC）——肿瘤治疗领域的“生物导弹”

ADC药物是什么？

抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate)简称ADC药物，由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体与不同数目的小分子毒素通过连接子(Linker)偶联组成，是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体。在ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，并进入靶细胞内。进入细胞内的ADC分子可通过化学和（或）酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。

ADC药物是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。ADC药物结合了靶向药物和化疗药物的特点：既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，实现精准治疗。较传统抗体类肿瘤药物而言，ADC药物具有更好的疗效，因此被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。

ADC药物概念的提出可追溯至1900年，但因受技术限制而长期停留于理论层面。1990-2000年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。如下是ADC药物发展历程时间线。

ADC药物发展史：

ADC药物临床治疗有哪些优势？

总体来说，ADC药物的临床治疗具有诸多优点：

(1)联合疗法潜在协同作用

将ADC药物与其他疗法(如化疗)联合已证明可以最大化ADC药物在癌症治疗的效果。在ADC药物的协同下，给药方案变更或新型生物标志物选择等方法具有更高灵活性，进而优化治疗效果，并可以根据不同癌症适应症扩大患者人群。

(2)疗效优异

ADC药物靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞或其他细胞，较传统疗法精度更高、选择性更好；较单独使用单抗更具疗效。可以按原本无法忍受的剂量水平使用有效的细胞毒素，是一种高效的治疗方法。

(3)安全性佳

传统化疗无法区分健康细胞和肿瘤细胞，治疗窗口因此相对狭窄。而ADC药物能将细胞毒素靶向运输到肿瘤细胞，可最大程度减少正常组织的暴露，并减少对周围健康组织的损害。

(4)大量潜在患者

单抗药物对肿瘤的杀伤力有限，在大量患者中仍无法得到高缓解率。ADC药物或可将这些患者转为潜在的目标患者人群。

肿瘤治疗技术比较：

ADC药物市场规模

1.美国:

首款ADC药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自2011年以来共有11款ADC药物获批上市。2016-2020年，美国ADC药物市场规模从3.29亿美元增长至14.70亿美元，复合年均增长率（CAGR）高达45%，是全球增速最快的地区。

2.欧洲:

目前共有7款ADC药物获批。2016-2020年，欧洲地区ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。

3.日本:

自2014年以来共有4款ADC药物获批。2016-2020年，日本ADC药物市场规模从1.03亿美元增长至2.22亿美元，CAGR为21%。

4.中国:

全球上市较早的Adcetris和Kadcyla于2020年在中国获批上市，2020年两款药物合计销售额为57万美元。2021年6月，首款国产创新ADC药物——荣昌生物RC48(爱地希)——上市。目前共有3款ADC药物在中国上市销售。随着近几年国内ADC药物研发热潮，预计市场将在未来5年内快速成长。

联合开发已成趋势，出海正当时

什么是license-out模式？

License-out模式是指企业进行药物早期研发，然后将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售，并按里程碑模式来获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。

目前，海外采用这一模式的典型企业主要有Ligand Pharmaceuticals、Agenus等公司。前者专注于药物发现、早期药物开发、药物重新调配，主要以对外授权药物权益的方式创造收入。Ligand的合作伙伴逾130多个，遍及世界500强各大药企，以及欧美亚多个国家的公司，其在中国的合作方有药明康德、华润双鹤、誉衡药业、基石药业、西安新通等企业。后者为一家免疫疗法公司，重点发力CTLA-4等癌症疗法领域，2021年该公司通过销售分成、里程碑收款等license-out形式创造了2.96亿美元的收入。

2021年8月，荣昌生物与西雅图基因达成了ADC新药维迪西妥单抗的全球独家许可协议，荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额高达约26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。此交易不仅创造了我国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录，也开启了我国ADC药物出海先例。在近一年时间内，国内共有多款ADC药物实现“出海”，总交易额接近70亿美元。

国产ADC license out详情：

国产ADC药物为何受到跨国制药巨头的青睐？

有业内人士表示，以Enhertu为代表的第三代ADC药物，取得了颠覆性的临床疗效，刺激全球药企积极布局ADC，但目前获批的ADC产品仍是少数，赛道仍是一片蓝海。国内ADC药物虽然仍以me-too为主，但跟随速度较快，且靶点正从跟随海外药企逐步走向全球，因而受到了跨国制药巨头的青睐。

最近一年内，国内多款ADC产品通过对外授权（license-out）“借船出海”，预示着我国ADC产品和技术越来越受到国际关注与认可。目前，国内企业对ADC产品的研发热情空前高涨，传统药企巨头、生物技术公司都在纷纷布局。据不完全统计，国内有超过50家企业布局了ADC产品，处于临床阶段或IND受理阶段的ADC药物超过60款。

不过，逐渐拥挤的靶点也是国内ADC药物市场的特征之一。目前国内处于临床阶段或IND受理阶段的ADC药物约有60多款，其中约40%以HER2为靶点，约12%以TROP2为靶点。开始内卷的赛道中，管线的差异化和自研能力将尤为重要。有业内人士分析，ADC药物引领了国内第二波创新药浪潮，国内的创新环境——无论是政策、资本、技术、人才——相比于第一波创新药发端已不可同日而语，各药企应该有信心走出一条差异化之路。在具体策略上，靶点多元化、适应症多元化、联合治疗、泛偶联探索或可成为发力点。

近年来，除了ADC药物领域，还有多款国产创新药与海外药企达成权益授权协议。2022上半年，有27家中国公司成功实现海外授权，产品包括抗PD-1抗体、靶向BCMA的CAR-T产品、抗Siglec-15抗体等不同作用机制的药物。在业内人士看来，从引进来（license in）到走出去（license out），国产创新药出海交易越来越多、规模越来越大，这意味着国际药企对我国新药研发能力的肯定。

面对国内竞争日益激烈的药物研发市场，“出海”不失为一条规避之路。国内医药研发企业想若要在激烈的竞争中脱颖而出、保持长期竞争力，可能需要寻找差异化发展道路，着力解决临床难点、痛点，以实现实质性突破。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://finance.sina.com.cn/chanjing/cyxw/2022-08-01/doc-imizmscv4431889.shtml?cre=tianyi&mod=pcpager_health&loc=10&r=0&rfunc=17&tj=cxvertical_pc_pager_spt&tr=174

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。