【Nature子刊】夏天怕晒伤？科学家确定控制皮肤再生的关键机制

近日，该研究在《Nature Communications》杂志上发表，题为“CDK9 activity switch associated with AFF1 and HEXIM1 controls differentiation initiation from epidermal progenitors”，揭示了皮肤再生的关键机制。

皮肤再生，即受伤组织被新的组织取代。虽然我们现在对皮肤再生的分子机制知之甚少，但科学家们正在行动，以确定控制皮肤再生的分子机制。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32098-2

众所周知，皮肤表皮由90%的角质形成细胞组成，这是一种可自我更新的体细胞组织。在这个更新过程中，祖细胞的一个子集增殖以维持其种群，而另一个子集逐渐激活终末分化以实现专门的组织功能。但关于控制这两种截然不同的祖细胞命运选择的基因调控机制，特别是启动终末分化过程的早期事件，仍然不完全清楚。

研究背景

现在，西北大学（Northwestern University)的一个研究小组通过一种名为CDK9的蛋白质发现了一种分子开关，它在皮肤干细胞分化过程中起着早期和关键的作用。这个开关在干细胞中是“关闭的”。当这个开关被打开时，一组特定的基因立即被激活，以触发下游基因调节器，使皮肤细胞逐渐获得屏障功能。除了对皮肤再生的基本理解外，这些发现还有助于提高对癌症和伤口愈合的理解。

“皮肤干细胞需要不断做出决定，要么复制更多的自身——这个过程被称为自我更新；要么将自己的命运转向分化。这两个决定之间的微妙平衡对于保持皮肤的完整性及其屏障功能至关重要。”西北大学负责监督这项研究的干细胞生物学家Xiaomin Bao说，“我们已经发现了与干细胞内选定的基因组区域结合的开关，随时准备触发这个开关，启动干细胞的分化运动。”

CDK9蛋白质

皮肤表皮的完整性依赖于皮肤干细胞的亚群来不断地自我更新或分化，以补偿日常磨损。分化过程涉及6000多个基因的显著变化，停止干细胞增殖，同时激活屏障功能基因。Bao和她的团队将基因组学，遗传学和药理抑制整合到人体皮肤模型中，发现CDK9蛋白的激酶活性开关在细胞启动分化和逐步获得组织屏障功能方面起着关键作用。激酶活性在干细胞状态下关闭，由激酶直接控制的快速反应基因被抑制。当激酶活性开启时，快速反应基因被激活，随后诱导下游效应因子，这是一组可以进一步驱动屏障功能基因表达的转录因子。

CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）在“转录”阶段的调节基因表达中起着至关重要的作用，转录是将特定DNA区域复制到RNA的过程，然后RNA可以用作合成新蛋白质的模板。在干细胞状态下，当CDK9与DNA上的蛋白质AFF1和HEXIM1结合在一起时，CDK9保持在“关闭”状态，等待特定的细胞信号，例如蛋白激酶C信号传导的激活。研究人员发现，一旦信号传导被激活，这就足以将CDK9从非活性状态切换到活性状态，允许从CDK9直接结合的基因组区域快速合成RNA。

Bao说：“这个开关会很快改变的。所有成分都可以在干细胞的内心深处发挥作用，当干细胞接收到特定的外部信号时，细胞核内的反应非常快，激活的CDK9迅速导致ATF3等快速反应基因在短短一小时内表达出来。ATF3的表达有效地诱导几种下游转录因子来重新连接细胞，使其走向分化。这种基因激活的快速开关也建立在信号被激活之前，RNA合成机制与CDK9一起预先招募到快速反应的基因。”