【Science】西湖大学施一公团队首次揭示人源IgM-B淋巴细胞受体组装的分子机制

西湖大学施一公团队在《Science》上发表了该研究的相关论文，该论文首次报道了人源IgM同种型B细胞受体（IgM-BCR）的高分辨率三维结构，揭示了膜结合的IgM（mIgM）与Igα和Igβ异源二聚体复合物组装的分子机制，从而回答了B细胞受体如何组装这一重要科学问题，同时也为基于B细胞受体的免疫疗法提供了关键的结构基础。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3923

B淋巴细胞

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B细胞也叫B淋巴细胞, 是适应性免疫系统的重要组成部分。它在抗原刺激下可分化为浆细胞和记忆B细胞，浆细胞可合成和分泌抗体。记忆B细胞则可以记录感染信息，并在体内长期存在。

B细胞需要抗原与B细胞受体（BCR）的结合，才能进行增殖和分化，产生浆细胞和记忆细胞。当抗原入侵时，B细胞受体（BCR）率先发挥作用。

B细胞受体

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1990年，研究人员鉴定发表了BCR的组分，在此之后，科学家对BCR胞外区如何识别各种抗原并激活B细胞信号通路进行了深入的研究。BCR由膜结合的免疫球蛋白（mIg）和Igα/Igβ异二聚体组成。其中mIg与抗原结合，Igα/Igβ负责信号传递。在抗原结合以后，BCR在细胞膜表面寡聚化，Igα和Igβ被Lyn激酶磷酸化，之后激活下游信号通路。

BCR被认为是治疗B细胞恶性肿瘤的重要治疗靶点。抗体偶联药物可以结合BCR中的Igβ组分，释放偶联的毒素分子，精准杀伤B淋巴瘤细胞。BCR重要性不容小觑，但科学家对于它的结构了解甚少。BCR的结构信息在B细胞活化以及针对该复合物进行抗体药物的开发中具有很高的潜在价值。

IgM型的高分辨率结构

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BCR根据mIg类型的不同，可以分为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE五种类型。施一公团队的研究对象是IgM型。在研究过程中，他们首先将IgM-BCR的四个组分的cDNA进行密码子优化并克隆到表达载体上，接着通过共表达内质网潴留蛋白pERp1促进IgM二硫键的形成，并帮助其正确折叠。之后，在蛋白纯化时加入抗体偶联药物Polatuzumab的Fab片段，最终通过冷冻电镜解析了第一个人源IgM同种型B细胞受体复合物3.3 埃的高分辨率结构。

该IgM-BCR复合物结构包含一个mIgM和一个Igα/Igβ，它们以 1:1 的化学计量比非共价结合。在IgM-BCR的胞外区域，重链的胞外域与 Igα/Igβ的胞外域紧密堆叠。

总的来说，B细胞受体（BCR）通过抗原识别启动免疫反应。施一公团队得出静息状态下人免疫球蛋白M（IgM）-BCR的3.3埃冷冻电子显微镜结构。IgM-BCR包括两条重链，两条轻链和Igα/Igβ异源二聚体。重链的外胚层与Igα/Igβ的外界结构紧密堆叠，一条重链锁定在并列结构区域的Igα和Igβ之间。细胞外相互作用可决定BCR的同种型特异性。IgM-BCR的跨膜螺旋形成一个四螺旋束，在所有BCR同种型中似乎都是保守的。

该结构在IgM-BCR外切结构域上包含14个糖基化位点，并揭示了三个潜在的表面结合位点。这可能有助于用于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计。和已经批准的抗体偶联药物Polatuzumab vedotin一样，这些特异性结合IgM-BCR的抗体或微型蛋白质，具有治疗B细胞淋巴瘤的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3923

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。