【PNAS】”疫“苗两用，徐巧兵团队开发出淋巴结靶向的LNP-mRNA癌症疫苗

2022年8月15日，许巧兵教授在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）国际知名期刊上发表了题为“Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response”的研究论文。这篇论文向我们报道了一种基于脂质纳米颗粒的淋巴结靶向mRNA疫苗，称为113-O12B，用于癌症免疫治疗。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207841119

研究背景

mRNA疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗,具有针对病原体变异反应速度快、生产工艺简单、易规模化扩大等特点。mRNA疫苗的基本原理是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA导入体内，在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护。

随着2020年两款mRNA新冠疫苗在对抗初代新冠病毒感染上的优异表现，mRNA疫苗技术吸引了越来越多的关注。然而，开发一款安全有效的mRNA癌症疫苗仍然存在着许多困难。尤其是作为制约mRNA癌症疫苗研发的一大难题——安全高效的递送载体。目前脂质纳米颗粒（LNP）作为一种高效的疫苗递送载体得到了广泛验证，但LNP在肝脏富集的特点，会引起不可忽视的肝部损伤和炎症反应。因此，开发出一种能够靶向免疫器官的mRNA递送平台，对于开发安全高效的mRNA癌症疫苗至关重要。

研究过程

许巧兵教授表示，实验室现在正在做的是开发使用脂质纳米颗粒技术递送的下一代mRNA疫苗，其具有靶向特定器官和组织能力，靶向淋巴系统的mRNA癌症疫苗还可以帮助克服当前其他癌症疫苗所面临的诸多挑战。

此前，许巧兵团队发现通过改变LNP组分的头部化学结构可以影响其递送效果及靶向性，基于这一发现，他们设计了多种具有器官特异性靶向的新型脂质纳米颗粒（LNP），能够向大脑、肝脏、肺等器官特异性递送mRNA，在小鼠模型中治疗遗传疾病。

在这项最新研究中，研究团队通过河里的脂质分子结构设计，筛选出了一种脂质分子——113-O12B，其能够高度特异性靶向淋巴结。

作为对比，辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315以1:4的比例分别靶向淋巴结和肝脏，而113-O12B则以3:1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。113-O12B表现出增强的淋巴结表达与显著降低的肝脏mRNA表达。进一步的淋巴结亚细胞分析显示，113-O12B可以将mRNA递送到约30%的抗原呈递细胞中，显著强于ALC-0315。

许巧兵教授解释道：淋巴系统，包括我们熟悉的在感染期间经常肿胀的淋巴结，是疫苗的重要目标，因为这是获得针对外来抗原或癌症抗原的免疫力的地方。如果将人体视为对抗病毒、细菌、寄生虫和肿瘤的“战场”，而B细胞和T细胞等免疫系统是“士兵”，那么淋巴结就是训练B细胞和T细胞以更有效对抗“敌人”的“新兵训练营”。

接下来，研究团队采用卵白蛋白（OVA）作为模型抗原，分析了编码OVA的mRNA疫苗在体内的免疫激活效果。发现113-O12B表现出与ALC-0315相当的抗体激活水平与增强的CD8+T细胞激活能力。所有接种过OVA mRNA疫苗的小鼠都预防了OVA稳转B16F10（B16F0-OVA）细胞的皮下肿瘤的生成。并在30天后，完全阻止了肺部黑色素瘤转移模型的生成。

研究团队进一步分析了接种该mRNA疫苗对于肿瘤免疫细胞成分的影响。结果表明，接种mRNA疫苗可以增强肿瘤组织的免疫细胞浸润，并逆转肿瘤组织免疫抑制微环境，促进巨噬细胞M1型极化。此外，联用PD-1抗体进一步增强了治疗效果。

最后，研究团队评估了该mRNA疫苗作为治疗性疫苗对已形成的肿瘤的抑制能力。分别采用了全长OVA或者肿瘤特异性多肽TRP2180-188作为抗原，用B16F10-OVA或B16F10细胞作为肿瘤模型。最后研究发现，在两种体系内，113-O12B都显著抑制了肿瘤生长。而且，完全缓解的小鼠在随后注射转移性肿瘤细胞后都能阻止任何新肿瘤的形成，这表明该mRNA肿瘤疫苗产生了长效免疫记忆效果。

研究意义

总之，该研究开发了一种可高效且特异性靶向淋巴系统的脂质纳米颗粒（LNP），并基于此设计了一种强大且精确的mRNA肿瘤疫苗，从而产生比其他癌症疫苗更有效的反应，能够安全高效地清除小鼠肿瘤，且防止复发。这种mRNA疫苗的靶向递送引起强大的CD8 T细胞反应，对B16F10黑色素瘤表现出优异的保护和治疗效果。值得注意的是，113-O12B可以有效地递送全长蛋白和基于短肽的抗原编码mRNA，从而为mRNA疫苗提供通用平台。（转化医学网360zhyx.com）