【PNAS】病毒也会“捉迷藏”: 致癌病毒逃避免疫系统，加速肿瘤生长

佛罗里达州立大学生物科学系和分子生物物理研究所的一组研究人员发现了一种致癌病毒用来逃避免疫系统反应的机制，这种反应通常会引发抗病毒反应和病毒抑制。该篇论文于本月发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上，揭示了这一机制的关键细节，这些细节将有助于加深我们理解病毒是如何有效逃避免疫反应，且推动肿瘤的发展和生长。

https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2200285119

研究背景

全世界每年大约有800万人死于癌症。众所周知，随着年龄增长，患癌风险会大大增加，且男性的癌症发病率远远高于女性。先前科学家们认为，癌症发病率之所以会随着年龄增长而升高，是因为细胞中基因突变累积（通常是5-6个）导致的。最新研究发现，病毒尤其是致癌病毒会躲避免疫反应，从而推动肿瘤的发展和生长。

“人体免疫系统通常在识别病毒感染和随后启动抗病毒防御方面非常有效，”生物科学助理教授钱尹说。“病毒RNA和DNA可以被宿主免疫传感器检测到，以触发有效的抗病毒免疫反应。因此，为了使病毒建立感染并在宿主中持续存在，病毒已经进化出复杂的机制来逃避这些宿主的免疫反应。我们研究的重点是致癌病毒是如何实现这种逃避的？”

cGAS（环GMP-AMP合成酶）

cGAS（环GMP-AMP合成酶）位于细胞质中，可以识别细胞内外源DNA以开启免疫反应，是免疫系统的“加速器”，可以加强机体对肿瘤、病原微生物的攻击力。也就是说，cGAS（环GMP-AMP合成酶）是最关键的宿主免疫传感器之一。它可以检测病毒DNA，并与双链DNA结合，启动抗病毒和促炎反应，从而阻止入侵者跟踪或降低其功效。因为cGAS充当人体免疫系统的守门人，所以它是许多病毒感染的主要目标，包括卡波西肉瘤相关疱疹病毒或KSHV，这是七种已知病毒之一，它们总共导致约15%的人类患癌。

研究发展

KSHV引起的几种类型的癌症，最常见于免疫功能低下的个体：卡波西肉瘤会影响血液和淋巴管的衬里;原发性积液淋巴瘤导致胸部和腹腔内壁组织中的液体积聚;以及多中心Castleman病的一个子集，这是一种罕见的疾病，会导致身体淋巴结内的细胞过度生长。

2015年，研究发现了一种KSHV蛋白，作为cGAS的第一个病毒抑制剂，命名为KicGAS。学者Zhu说：“虽然以前的研究表明这种KSHV蛋白可以抑制cGAS酶活性，但它如何发挥其作用尚不清楚，我们目前的工作解决了这种蛋白质的晶体结构。病毒蛋白的简单重复单元形成了一个长的聚合链，解释了它如何更有效地与DNA结合，并对cGAS活性的竞争性抑制提供了见解。令人意外的是，这种病毒蛋白的聚合性质将其与其他已知的病毒近亲分离，这也暗示了病毒与其宿主之间的共同进化。”

研究意义

 04 

cGAS酶及其传递的信号不仅对抗病毒免疫至关重要，而且对肿瘤的免疫力也至关重要。“发现KSHV抑制cGAS的潜在机制对于了解病毒如何导致人类癌症以及宿主免疫反应的逃避如何有助于肿瘤的发展至关重要，”博士后学者Debipreeta Bhowmik说，“癌细胞通常以不太严格的质量控制系统主动复制其DNA，并且现在已知来自癌细胞的异常DNA会被免疫细胞中的cGAS感知，从而触发抗肿瘤免疫以破坏癌细胞。”

Bhowmik解释：“可以想象，如果cGAS被激活且不被病毒规避，KSHV就不能因为cGAS介导的抗病毒免疫而有效地感染宿主，从而阻止卡波西肉瘤肿瘤的发展。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-08-biologists-cancer-causing-virus-triggering-immune.html

https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2200285119

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。