【Cancer cell】华西医院陈崇/刘玉/魏强教授团队发现肿瘤耐药新机制

9月12日，发表在《Cancer Cell》上的一篇题为“Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer”的研究论文，报道了科学家们发现的膀胱癌化疗耐药的一个新特征——半鳞状分化，进而提出靶向组织蛋白酶CTSH促进耐药肿瘤细胞终末分化的分化治疗策略。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00374-9

研究背景

近年来，越来越多的靶向治疗、免疫治疗等新型肿瘤治疗手段开始进入临床阶段，然而，化疗仍然是目前临床肿瘤治疗的主要方法。但众所周知，大多数肿瘤或早或晚都会对化疗产生耐药性，从而导致癌症的复发和加速癌细胞进展。目前，如同大部分的癌症一样，膀胱癌的确实原因还不完全清楚，且肿瘤化疗耐受的分子机制也尚待解析。作为最常见和恶性泌尿系统肿瘤，肌层浸润型膀胱癌是以顺铂为主的化疗为不可手术和转移性MIBC的治疗方案，但由于化疗耐药性的产生，很大一部分患者会化疗失败，导致肿瘤复发，加速肿瘤进展。

研究过程中，陈崇教授团队构建了p53和Pten缺失、Myc过表达的原发、原位的MIBC小鼠模型。其能准确地表征MIBC患者的临床病理特征。通过该模型，团队测试了其对MIBC临床化疗方案（顺铂+吉西他滨）的反应，发现该模型能精准地呈现与临床相似的反应到复发耐药的全过程。

研究进展

为成功解析MIBC化疗耐药的分子机制，研究团队利用单细胞组学分析构建了MIBC获得性耐药的分子路径。首先，通过barcoding示踪等实验，证实肿瘤细胞谱系可塑性是MIBC获得性耐药的主要途径。然后，结合转录组、蛋白质组等多组学及病理分析，发现逐步的鳞状分化是MIBC获得性耐药的显著特征。在临床上，化疗耐受的MIBC也呈现鳞状分化特征，并且鳞状分化评分与患者的预后不良密切相关。进一步，团队通过多组学分析发现了耐药MIBC鳞状分化的治疗靶标——组织蛋白酶CTSH。

CTSH在小鼠和患者MIBC中随着化疗逐渐上调。敲除CTSH能特异的抑制耐药MIBC的体内体外生长。CTSH抑制剂E64也能有效地抑制耐药的小鼠MIBC和患者PDX的生长，而对化疗敏感的MIBC没有明显作用。研究团队通过病理分析、分化标志物染色及单细胞组学、转录组、蛋白质组学等分析，发现敲除CTSH或者E64处理后，原先已经呈现一定程度的鳞状分化的MIBC细胞发生了终末鳞状分化。机制上，CTSH抑制后，肿瘤坏死因子（TNF）上调，进而通过TNF受体（TNFR1）及下游的CASPASE-8促进肿瘤细胞终末鳞状分化，并最终发生细胞焦亡。

研究意义

多年来，陈崇教授团队致力于研究肿瘤发生、转移、耐药的分子机制。通过构建原发、原位、驱动基因明确的“精准肿瘤动物模型”，探究肿瘤发生发展的分子机制，进而基于机制和高通量筛选鉴定治疗靶标和药物。

该工作从构建新型精准膀胱癌小鼠模型出发，揭示了MIBC获得性化疗耐药半鳞状分化的谱系可塑性新特征，提出了靶向CTSH促进其终末鳞状分化的分化治疗新策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

http://kyy.scu.edu.cn/info/2078/8474.htm#

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00374-9

https://zh.wikipedia.org/zh-cn/%E8%86%80%E8%83%B1%E7%99%8C

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。